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抗结核化学药物治疗对结核病的控制起着决定性的作用,合理的化疗可使病灶全部灭菌、痊愈。传统的休息和营养疗法都只起辅助作用。7 b# ~ D6 M: Z+ b6 ^4 {" s
一、抗结核化药物治疗(简称化疗)
4 z' I0 u' R. d6 B+ _ (一)化疗原则从流行病学方面,化疗的主要作用在于缩短结核病传染期、降低死亡率、感染率和患病率。对于每个病人,则为达到临床和生物治愈的主要措施。合理化疗是指对活动性结核坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。临床上有结核毒性症状、痰菌阳性、X线病灶具有炎症成分,或是病灶正在进展或好转阶段,均属活动性肺结核,是化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。对于部分硬结、痰菌阴性者,可临床观察一段时间,若痰菌仍阴性,X线见病灶无活动表现、无明显结核毒性症状者亦不必化疗。, r1 }, Y$ `3 P8 M5 ]8 v
1.早期、联用、适量、规律和全程用药活动性病灶处于渗出阶段,或有干酪样坏死,甚至形成空洞,病灶内结核菌以A群菌为主,生长代谢旺盛,抗结核药物可以发挥其杀菌或抑菌最大作用。此时病灶局部血管丰富,药物浓度也高,可使炎症成分吸收、空洞缩小或关闭、痰菌阴转。所以早期对活动性病灶进行合理化疗,可以获得满意效果。" c$ S7 p. N$ k$ h2 B
实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106-1010条。从未接触过抗结核药物的结核菌,对药物的敏感性并非完全一致。大约每105-106条菌结核菌中可有1条菌因细胞在因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对这两种药物均耐药者约在1011条结核菌中只有1条,同时耐3种药物的菌则更少。由此而见,如果单用一种药物治疗,可以消灭绝大部分敏感菌,但会留下少数耐药菌继续繁殖,最后形成耐药菌优势生长。但若联用两种或两种以上药物,则因耐药菌罕见,效果比单药治疗为佳。
; t: D3 p7 d* |9 R 用药剂量要适当。药量不足,组织内药物达不到有效浓度,疗效不佳,且细菌易产生继发性耐药。滥用药物或药量过大,非但造成浪费,且易产生毒副作用。结核菌生长缓慢有些只偶尔繁殖(B、C菌群),因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药,不过早停药,便是化疗成功的重要关键。要严格遵照化疗方案所订的给药次数和间隔(如每日1次或每周3次)用药,避免遗漏或中断。疗程不足使治疗不彻底、增加复发率。坚持合理全程用药,一般可使痰菌阴转率达到95%以上,停药后5年复发率低于2%,病死率显著降低。合理化疗可在门诊定期随访。由于减少了传染源,结核病的流行也因而得到控制。
2 ~) j/ l5 B u 2.药物与结核菌血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在常规剂量下,达到试管内最低抑制菌浓度(MIC)的10倍以下时才能起杀菌作用,否则仅起抑菌作用。常规用量的异烟肼和利福平在细胞内外都能达到此要求。称为全杀菌剂。链霉素和吡嗪酰胺也是杀菌剂,但链霉素在偏碱的环境中方能发挥最大作用,且很少渗入吞噬细胞,对细胞内结核菌无效;吡嗪酰胺可渗入吞噬细胞,只在偏酸环境中才有杀菌作用;因此两药都只能作为半个杀菌剂。乙胺丁醇、对氨水杨酸等皆为抑菌剂,这些药物常规剂量在体内均不能达到MIC的10倍以上,由于毒副反应又不能再加大其剂量。
7 m$ U" n6 z9 B3 D* H) [( F 早期病灶内的结核菌大部分在细胞外,此时异烟肼杀菌作用最强,链霉素次之。炎症使组织局部PH值下降,细菌代谢减慢(C菌群),连同一些被吞噬在细胞内的结核菌(B菌群),都对利福平和吡嗪酰胺敏感。杀灭这些残留菌(B、C菌群),可以减少日后复发。' b) P$ b$ p4 ~+ A) n. ~' R
(二)化疗方法
l6 D/ {$ n7 Q0 U: W8 C5 d3 n 1.“常规”化疗与短程化疗以往常规使用异烟肼、链霉素和对氨水酸钠12-18个月治疗结核病,习惯称为“常规疗法”。但由于疗程太长,病家常不能坚持全程而影响疗效。自发明利福平以来,化疗效果有很大改进。现在联用异烟肼、利福平等2个以上杀菌剂,具有较强杀菌(对A菌群)和灭菌(对B、C菌群)效果,可将疗程缩短至6-9个月(短程化疗),而疗效(痰菌阴转、病灶吸收)和复发率均与“常规化疗”同样满意。
6 U* k+ D+ }( V Q# q0 B8 P 2.间歇用药、两阶段用药实验证明,结核菌与药物接触数小时后,延缓数天生长。因此,临床上有规律地每周3次用药(间歇用药),能达到每天用药同样的效果。在开始化疗的1-3个月内,每天用药(强化阶段),其后每周3次间歇用药(巩固阶段)与每日用药效果同样好,且因减少投药次数而使毒副反应和药费都降低,也方便病人,有利于监督用药,保证全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时,也要联合用药,每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可以适当加大;但有些药物(如链霉素、对氨水杨酸钠、乙硫异烟胺等)由于副反应大,则不宜加大每次投药剂量(表2-9-2)。
9 ]( v9 u/ ~* V+ ]0 ?, _! b 3.督导用药抗结核用药至少半年,有时长达一年半之久,病人往往不能坚持。医护人员按时督促用药,加强访视宣教,取得病人合作,是作好全程管理的重要环节。强化阶段利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇等每日一次投药可形成血中药物高峰浓度,较每日分次用药疗效为佳,且方便病人,提高病人坚持用药率和效果。2 k Y3 q3 P9 {9 N! Z+ x; l0 u
表2-9-2 常用抗结核药物成人剂量和主要副反应 药名 | 缩写 | 每日剂量 | 间歇疗法一日量(g) | 制菌作用机制 | 主要副反应 | 异烟肼 | H,INH | 0.3 | 0.6-0.8 | DNA合成 | 周围神经炎偶有肝功害 | 利福平 | R,RFP | 0.45-0.6* | 0.6-0.9 | mRNA合成 | 肝功损害,过敏反应 | 链霉素 | S,SM | 0.75-0.1△ | 0.75-0.1 | 蛋白合成 | 听力障碍、眩晕、肾功损害 | 吡嗪酰胺 | Z,PZA | 1.5-2.0 | 2-3 | 吡嗪酸抑菌 | 胃肠道不适、肝功损害,尿酸血症,关节痛 | 乙胺丁醇 | E,EMB | 0.75-1.0** | 1.5-2.0 | RNA合成 | 视神经炎 | 对氨水杨酸钠 | P,PAS | 8-12*** | 10-12 | 中间代谢 | 胃肠道不适,过敏反应、肝功损害 | 丙硫异烟胺 | 1321Th | 0.5-0.75 | 0.5-1.0 | 蛋白合成 | 胃肠道不适、肝功损害 | 卡那霉素 | K,KM | 0.75-1.0△ | 0.75-1.0 | 蛋白合成 | 听力障碍、眩晕、肾功损害 | 卷曲霉素 | Cp,CPM | 0.75-1.0△ | 0.75-1.0 | 蛋白合成 | 听力障碍、眩晕、肾功损害 | *体重<50kg用0.45,≥50kg0.6;S、Z、Th用量亦按体重调节;△老年人每次0.75g;* *前2月25mg/kg;其后减至15mg/kg。* * *每日分2次服用(其它药均为每日一次)。
/ n/ w9 `1 H5 I" n/ N+ N3 | (三)抗结核药物 理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用,毒性低,副反应少,使用方便,价格便宜,药源充足;经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度,并能渗入吞噬细胞内、浆膜腔和脑脊液内,疗效迅速而持久。常用药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、对氨水杨酸钠等。以下介绍主要抗结核药物。
+ E- K0 T. n% R. b' Y) {! x- n 1.异烟肼(isoniazid,H)具有杀菌力强、可以口服、副反应少、价廉等优点,能抑制结核菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成,并阻碍细胞壁的合成。口服后,吸收快,能渗入组织、通过血脑屏障,杀灭细胞内外的代谢活跃连续繁殖或近乎静止的结核菌。胸水、干酪样病灶和脑脊液中的药物浓度也很高。剂量:成人每日300mg(或每日4-8mg/kg),一次口服;对小儿每日5-10mg/kg(每日不超过300mg)。结核性脑膜炎和急性粟粒型结核病,剂量可以加倍(加大剂量时有可能并发周围神经炎,可用维生素B6每日300mg预防;但大剂量维生素B6也可影响异烟肼的疗效,故一般剂量异烟肼不需加用维生素B6)。待急性毒性症状缓解后可改回常规用药剂量。异烟肼可予气管内或胸腔内给药。异烟肼在体内通过乙酰化灭活。乙酰化的速度有个体差异。快速乙酰化者血清药物浓度低,有认为间歇用药时须加大剂量。
3 M4 e# v4 h7 `% D% L 本药常规剂量很少发生副反应,偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒(抑制或兴奋)、肝脏损害(血清谷丙转氨酶升高)等。单用本药3个月,痰菌药有70%耐药。% D! h9 u9 E6 j3 k* `
2.利福平(rifampin,R)为利福霉素的半合成衍生物,是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶,从而阻碍mRNA的合成。本药对细胞内、外代谢旺盛和偶尔繁殖的结核菌(A、B、C菌群)均有作用,常与异烟肼联合应用。成人每日1次,空腹口服450-600mg。本药副反应轻微,可有消化道不适、流感症候群,有时可发生短暂性肝功能损害、转氨酶升高、黄疸等。近年来一些长效的利福类衍生物陆续问世,如环戊哌嗪利福霉素(rifapentine,DL473,利福喷汀)在人体内半衰期长,故每周口服一次,疗效与每日服用利福平相仿。螺环哌啶利福霉素(ansamycin,LM427,利用布汀)对某些已对其它抗结核药物失效的菌株(如鸟-胞内复合型分支杆菌)的作用比利福平强。0 R, e1 ]* ]6 D ?7 O. X$ v
3.吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z)能杀灭吞噬细胞内、酸性环境中的结核菌。剂量:每日1.5g,分3次口服。副反应有高尿酸血症、关节痛、胃肠道反应和肝损害。. |+ N4 M& E$ {8 R! s0 T: O/ [
4.链霉素(streptomycin,S)为广谱氨基甙类抗生素,对结核菌有杀菌作用,能干扰结核菌酶活性,阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较小。剂量:成人每日肌肉注射1g(50岁以上或肾功能减损者可用0.75g),间歇疗法为每周2次,每次肌肉注射1g。妊娠妇女慎用。& @) |) u4 m7 u% _4 c
5.乙胺丁醇(ethambutol,E)对结核菌有抑菌作用,与其他抗结核药物联用时,可延缓细菌对其他药物耐药性的出现。剂量:25mg/kg,每日1次口服,8周后改为每日15mg/kg,副反应很少为其优点。有时发生胃肠道不适。剂量过大时可引起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲点、红绿色盲等,停药后多能恢复。
( n; |9 H; W) [ h9 o |5 ^ 6.对氨水杨酸钠(sodium para-aminosalicylate,P) 为抑菌药, 与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用,可以延缓对其他药物耐药性的发生。抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸(PABA)竞争,从而影响结核菌的代谢。剂量:成人每日8-12g ,分2-3次口服。副反应有胃纳减退、恶心、呕吐、腹泻等,严重者应停药。本药饭后服用可减轻胃肠道反应,也可每日12g加入5%-10%葡萄糖液50ml避光静脉滴注,1个月后仍改口服。
) h+ C' U$ c3 T% k- f (四)化疗方案 视病情轻重、痰菌有无和细菌耐药情况,以及经济条件、药源供应等,选择化疗方案。化疗方案多种多样。现有抗结核药物较多(表2-9-2),还不断有新药出现。无论何种方案,符合前述化疗原则方能奏效。现举例如下。" L. R0 W0 s! W: W d
1.初治病例 未经抗结核药物治疗的病例中,有的痰涂片结核菌阳性(涂阳),一般病情较重,有传染性;也有的涂阴性,病变范围不大;所用化疗方案亦有强弱不同。5 C; i* x5 r6 C3 a
初治涂阳病例,无论培养是否阳性,可以用异烟肼(H)、利福平(R)和吡嗪酰胺(Z)组合为基础的6个月短化方案,痰菌常较快转阴,疗程短,便于随访管理。举数种方案如下:5 y T' W" m" U
⑴前2个月强化期用链霉素(或乙胺丁醇)、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺,每日1次;后4个月继续用异烟肼和利福平,每日1次,写作2S(E)HRZ/4HR。2 u1 v5 ?" Y, x: D$ S- w
⑵亦可在巩固期隔日用药(即每周用药3次),写作2S(E)HRZ/4H3R3。. |. j3 W* N0 n
⑶亦可全程隔歇用药,写作2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3。
/ i& s9 U5 Q% F! t; P2 f( S8 t ⑷强化期用异烟肼、链霉素和对氨水杨酸(或乙胺丁醇),巩固期用2种药10个月,写作2HSP(E)/10HP(E)。
2 P! p" j- B: ?' A& i ⑸强化期1个月用异烟肼、链霉素,巩固期11个月每周2次用药,写作1HS/11H2S2。
/ I* y, R5 c" \4 }6 |' U) z 以上⑴、⑵、⑶为短化方案,⑷⑸为“常规化疗”方案。若条件允许,宜尽量采用短化方案。5 T2 z3 [) [ A0 g$ k( E
初治涂阴病例若培养也为阴性,但X线及临床表现提示活动性肺结核者,应慎重排除其他肺部疾患。除粟粒性肺结核或有明显空洞者可采用初治涂阳病例的化疗方案外,其他初治涂阴病人可用以下较弱方案;2SHRZ/2H2R2,2H3R3Z3/2H3R3或1SH/11HP(E),并随访痰菌有无阳性。
* U! p3 ?/ T' ?) A- i9 f2 _( Z! ] 2.复治病例初治化疗合理,结核菌产生继发耐药性,痰菌阳性,病变迁延反复。复治病例应该选择联用敏感药物。结核菌的药物敏感试验可以帮助选药,但一般费时较长,价格较贵。故临床常用的方法是根据病人既往详细用药情况,选出过去未用的或很少用过的,或曾规则联合使用过的药物(可能结核菌仍对之敏感),另订方案,联用二种或二种以上敏感药物进行治疗。- k" A, {. @9 M4 \4 \; s
复治病例,一般可用如下方案:/ }) V( F0 C/ R1 W6 F% p
(1)2S(E)HRZ/4HR,督导化疗,保证规律用药。6个月疗程结束时痰菌仍未阴转者,巩固期可延长2个月。如延长治疗仍未阴转,可采用下述复治方案。/ ~% s6 L X1 L4 s) o8 F, X/ j# o
(2)初治规则治疗失败的病人,可用2S3H3R3Z3E3/6H3R3E3。
8 ^" y) ]4 ?. k' V (3)慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用,如卡那霉素(K)、丙硫异烟胺(1321Th)、卷曲霉素(CP)等,在严密观察副反应情况下进行治疗,疗程以6-12个月为宜。氟喹诺酮类(氧氟沙星、环丙沙星、斯伯沙星sparfloxacin等)有中等强度的抗结核作用,在常用药物已耐药的病例可以加入联用方案。痰菌阴转、或出现严重药物副反应不能耐受时,为停药指征。! S; @+ v* R* ?2 O
(五)考核疗效的指标、失败原因及对策% n' j% H2 n6 v1 A" i# E& ~
1.考核指标痰的细菌学检查是考核疗效的主要指标。痰菌转阴,说明病灶内菌量大为减少或已绝迹,不再是社会传染源。如果恢复阳转,提示病变复发,说明治疗失败。对初治病人使用合理化疗数天后痰中菌量便开始锐减,2、3周后培养法多可转为阴性。痰菌检查特异性高,受人为因素干扰较小;肺部X线检查也是监测病情转归的重要依据,与痰菌结果和临床表现结合分析,可以对疗效作出判断。
0 A4 B5 Z O2 v 2.化疗失败 疗程结束时痰菌未能阴转,或在疗程中转阳,X线显示病灶未能吸收、稳定或恶化,说明化疗失败。其重要原因多为化疗方案不合理,未规律用药或停药过早,或者细菌耐药,机体免疫力低下等。为了避免失败,化疗方案必须正确拟订,病人在督导下坚持早期、适量、规律、全程联用敏感药物。新方案应包含两种以上敏感药物。
7 I0 H: ^3 Z( T 二、对症治疗: R! V" K0 k( p3 D
(一)毒性症状 结核病的毒性症状在有效抗结核治疗1-2周内多可消退,不需特殊处理。对于干酪性肺炎、急性粟粒型肺结核、结核性脑膜炎有高热等严重结核毒性症状,以及胸膜炎伴大量胸腔积液的病人,应以卧床休息及使用抗结核药物为主。有时毒性症状过于严重,或胸腔积液不能很快吸收,可在使用有效抗结核药物的同时,加用糖皮质激素(常用泼尼松,每日15-20mg,分3-4次口服),以减轻炎症和过敏反应,促使渗液吸收,减少纤维组织形成和胸膜粘连的发生。毒性症状减退后,泼尼松剂量递减,至6-8周停药。糖皮质激素并无制菌作用,而能抑制机体免疫力,单独应用可促使结核病变扩散。此激素对已形成的胸膜增厚和慢性胸腔积液并无作用。因此,必须在有效的抗结核药治疗基础上应用。$ R! s6 o0 V, K$ O G
(二)咯血病人安静休息、消除紧张情绪,往往能使小量咯血自行停止。必要时可用小量镇静剂、止咳剂。年老体弱、肺功能不全者,咯血时慎用强镇咳药,以免抑制咳嗽反射和呼吸中枢,使血块不能咳出而发生窒息。要除外其他咯血原因如二类瓣狭窄、凝血机制障碍、肺梗塞、感染、异物、自身免疫性疾病等。
1 w2 c0 l6 u& d, `" g 咯血较多,应采取患侧卧位,轻轻将气管内存留的积血咳出。脑垂体后叶素5单位加入50%葡萄糖40ml中,缓慢静脉推注有效;亦可将10单位加入5%葡萄糖液500ml静脉滴注。脑垂体后叶素有收缩小动脉、包括心脏冠状动脉和毛细血管的作用,减少肺血流量,从而减少咯血。此药还能引起子宫、肠平滑肌收缩,故对患有高血压、冠状动脉粥样硬化心脏病的病人及孕妇均忌用。注射过快可引起恶心、便意、心悸、面色苍白等不良反应。
+ ]5 y& ?" y* Y9 z% |3 f( Q3 Y& n 咯血过多,根据血红蛋白和血压测定酌情给予小量输血。大量咯血不止者,可经纤维支气管镜确定出血部位后,用浸有稀释的肾上腺素海绵压迫或填塞于出血部位止血。可用Fogarty导管气囊压迫止血。亦可用冷生理盐水灌洗。或在局部应用凝血酶或气囊压迫控制出血。支气管动脉造影发现出血灶后,向病变血管内注入可吸收的明胶海绵作栓塞治疗。反复大咯血用上述方法无效,对侧肺无活动性病变,肺功能储备尚佳又无禁忌症者,可在明确出血部位的情况下考虑肺叶、段切除术。: c5 ` U* ?0 b* M
在抢救大咯血时,应特别注意保持呼吸道的通畅。若有窒息征象,应立即取头低脚高体位,轻拍背部,以便血块排出,并尽快挖出或吸出口、咽、喉、鼻部血块。必要时作气管插管或气管切开,以解除呼吸道阻塞。' I0 ~- S8 c. `: a. y4 e. z
三、手术治疗/ t3 i- S% a' i$ @- m6 ^
近年来外科手术在肺结核治疗上已较少应用。对于大于3cm的结核球与肺癌鉴别困难时、复治的单侧纤维厚壁空洞、长期内科治疗未能使痰菌阴转者、或单侧的毁损肺伴支气管扩张、已丧失功能并有反复咯血或继发感染者,可作肺叶或全肺切除。结核性脓胸和(或)支气管胸膜瘘经内科治疗无效且伴同侧活动性肺结核时,宜作肺叶-胸膜切除术。手术治疗禁忌证有:支气管粘膜活动性结核病变、而又不在切除范围之内者;全身情况差或有明显心、肺、肝、肾功能不全者。 |
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