热点领域和基本思路分析

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1．靶向制剂研究
靶向给药系统能将药物定向输送到靶器官，减少药物在正常组织中的分布，提高疗效，减少药物用量，减轻毒副作用[4—6]。靶向制剂包括被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。
9 G% \" y2 C% C1．1被动靶向制剂
! L' b! U8 s" d0 h0 K% J普通的微粒给药系统具有被动靶向的性能。微粒给药系统包括脂质体(1S)、纳米粒(NP)或纳米囊
(NC)、微球(MS)或微囊(MC)、细胞和乳剂等药物载体。被动靶向的机理在于：网状内皮系统(RES)具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小的微粒(0．1—3um)作为异物摄取于肝、脾；较大的微粒(7-30uln)不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而小于50nm的微粒可通过毛细血管末梢进入骨髓。
1．1．1用NP或IS实现肝脏靶向给药
我国肝癌死亡率较高，化疗是主要手段。使用普通抗癌药后全身分布，有较大的毒副作用。有研究者以新型抗癌药为模型，以聚氰基丙烯酸酯NP为载体，利用被动靶向的机理，研究其作为靶向治疗肝癌的可行性。
5—Fu是目前用于治疗消化道肿瘤的主要药物之一。有研究者用不同性质的天然物质作为载体，并掺人对肝亲和力强的物质，将5—Fu制成口服NP，探讨载体的化学性质和肝靶向的相关性，为寻找肝靶向性强，释药时间长的理想载体提供依据。 •
乙肝治疗比较困难，原因是药物在肝内达不到有效浓度。故设想将抗病毒药载人NP，提高药物在肝脏中的浓度，并使药物不经破坏地进入肝细胞。除此之外，还可在NP表面交联糖蛋白，由于肝细胞膜存在糖蛋白受体，可进一步提高NP对肝细胞的靶向性。
0 B8 S$ B7 k+ @0 o9 j包虫病是肝脏的寄生虫病，丙硫咪唑被证明是有效的药物，但口服吸收较差，肝脏浓度低。有研究者用IS作为载体，试制了IS丙硫咪唑口服剂型和注射剂型，动物试验证实本制剂可提高综合治疗包虫病的水平。
1．1．2用NP和IS实现基因输送
3 d( d1 x/ _' P$ d4 P采用NP(NC)或阳离子15包裹基因或转基因细胞是近年医用生物材料领域中的前沿课题。有研究者将NP或Is包裹技术和病毒转染技术相结合，用NP或阳离子IS包裹重组腺病毒颗粒，制成载基因NP或阳离子13。利用NP和IS对肝脏的高度靶向性和对肝细胞的较高通透性，使含有目的基因的重组病毒可广泛均匀的滞留于肝脏内，持续l—2月，并在包装细胞中不断大量产生，持久地对肝内及淋巴广泛转移癌灶等起治疗作用。
( Y& y5 ?/ ?9 }, f& G, k* J0 `1．1．3用MS实现肺部靶向给药
有研究者选用对肺癌有效的抗癌药为模型，以明胶MS为载体，通过控制粒度大小，将药物导向于肺，提高疗效，减少剂量，降低副作用。
. t5 Q# u5 h7 F, t2 |0 h8 |结核病是我国常见病之一。有研究者用载药MS进行支气管动脉栓塞，使药物在肺部有较高的浓度，降低全身的毒副反应，对治疗大咯血的病人具有十分重要意义。
1．2主动靶向制剂
1．2．1抗体介导的主动靶向
" z+ H# q) d6 |; d6 R乳腺癌是人类高发癌症之一。有研究者将蒽环类抗癌药包裹于白蛋白NP中，然后在NP表面交联抗人乳腺癌单克隆抗体，这样NP犹如药库，当其被注射人体内后，在单抗的导向下到达癌变部位时，经物理扩散药物即可释放出来发挥疗效。
脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体，静注其抗体(OX—26)能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。研究者以一种神经营养因子(NTF)为模型，用分子生物学手段设计一种含OX—26线性单链可变区的融合蛋白，并通过基因工程方法在真核细胞内表达。这种融合蛋白可靶向CNS而无免疫原性；同NTF—OX—26藕联物相比，分子量减小，更易透过血脑屏障(BB；由于是在真核细胞内表达，不会影响与抗原的结合力；避免了合成和纯化藕联物的繁琐过程，降低了NTF失活的可能性。
+ I0 y$ k7 s8 N1．2．2受体介导的主动靶向
大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞。研究者提出以叶酸葡聚糖作为导向淋巴系统或肿瘤细胞的放射性核素的载体，同时研究将叶酸15作为靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。
低密度脂蛋白(LDL)是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。LDL受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞20倍以上。因而LDL可携带药物经过特异性LDL受体途径到达靶细胞。LDL是内源性脂蛋白，可避免IS、单抗等被RES迅速清除的缺陷，又可克服被动靶向制剂的不足。
; M! M1 V0 B4 f5 O2 \# Y人类生长激素(GH)进入肝脏后促使生长介素(SOM)产生，GH需与SOM一起才能发挥促进生长的作用。而GH的半衰期短，注射后进入肝脏的量少。利用哺乳动物肝脏所特有的无唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的识别能力，将GH接上半乳糖基，可将GH靶向肝脏。通过GH中连接半乳糖基的数目可控制进入肝脏的GH量。
+ _5 R7 v3 b: L  j血红细胞与15除同样具有脂质双分子层外，其表面还覆盖有糖脂、糖蛋白等。有研究者从仿红细胞膜出发，研究这些表面糖基具有的识别功能和稳定双分子膜的功能，进而对Ij进行表面糖修饰，从分子细胞水平对载药鸪进行研究。
1．2．3长循环微粒给药系统
% h$ j% Q1 S1 R* h) F由于RES的摄取，微粒载体迅速消除，使药物不能充分发挥疗效。另外，目前的载体材料多为合成高分子，降解慢，有蓄积，降解产物有一定的毒性。有研究者选用一类内源性的生理物质—长链的饱和脂肪酸类制备NP，生物相容性很好，毒性更低；在此基础上用立体稳定剂(PEG)制备长循环给药系统，利用PEG长链的亲水性、柔韧性和空间屏障，使微粒载体不易被RES识别和摄取，从而明显地增加所载药物体内的循环时间。
1．2．4用前体药物实现靶向给药
2 }" G* \0 q) \) r1 E1．2．4．1脑靶向药质体的研究
BBB的存在，限制了很多脑部疾病的药物治疗。有研究者提出用一种具有BBB透过性的药质体(Phar—macosomes，PS)作为脑靶向给药系统的设想。通过在药物分子中引入烷烃链提高亲脂性，然后再将其制备成NC。PS中药物既为活性成分又充当药物载体。利用PS具有的柔性膜结构，可弹性变形“挤入"BBB，从而在静脉给药后达到脑靶向给药的目的。
$ m( Y/ Z0 ]6 T! T! C3 h1.2.4.2结肠靶向给药系统研究
$ h7 f" k. y/ u5 H' [有研究者以聚丙烯酸为骨架、酰基化的岩藻糖胺（FUCN）为支链、4，4，-dlvinylazobenzene(DVA交联的偶氮网络聚合物为结肠靶向粘附释药系统的载体，利用大肠中存在大量偶氮还原酶使载体降解而释药。这种载体不仅本身的粘附力强，降解后载体碎片也具有较强粘附性，而且用FUCN使聚丙烯酸中—COOH酰基化，防止了载体因酸度降低而引起的酶活性降低，以此达到定位和粘附的双重目标。
1 X( ?' d" N5 e, B  |另有研究者以5—IU和强的松龙等为模型药物，通过优选即依赖结肠pH值又依赖胃肠道转运时间的复合辅料，用常规设备和简单工艺制备成口服结肠定位释药系统，如包衣片等，以提高这些药物治疗慢性结肠炎的疗效。
1．3物理化学靶向制剂
热敏感Ij和pH敏感15虽然可以在靶区特定的环境中释放包封的药物，但不能定向地向靶区运送药物。热敏磁性Ij具有磁性，包封的药物在体外磁场的控制下可以将药物定向地运送到靶区，同地这种15又是用热敏脂质材料制备的，在病灶区外加发热装置的作用下，Ij脂质膜的流动性增加，定量地释放出包封的药物。
" f  o. x  W7 S' ]+ J1 E从国际发展趋势看，靶向制剂研究的新热点包括：蛋白多肽药物和基因的定向输送，生物功能载体、天然载体、长循环载体和非病毒载体的研究等；抗体介导和受体介导技术将更加成熟，一些新技术如微透析等也会有更多的应用。因此国内的有关研究应从被动靶向为主向更加精密、更加成熟的主动靶向制剂转移。
. r+ }; |! ^, q8 |. {. L7 b; X2．控释制剂研究
9 T9 K2 z( U0 o5 ?, E理想的药物输送系统(DDS)应具有定时、定量和定向给药的特征。靶向制剂可解决定向给药的问题，而定时、定量给药则需要通过控释制剂来实现[7—9]控释制剂主要可分为三种类型：1．零级恒速释放制剂，2．自调式控释给药系统，3．脉冲式释药系统。我国学者的研究覆盖了控释制剂研究的主要方面。
2．1脉冲式释药系统
" V3 q: Z0 [" G" u4 O脉冲式释药系统(PRDDS)能定时地快速释放药物，包括注射和口服的PRDDS。有研究者设计了一种单剂多价疫苗，即一次注射可产生多次接种的效果，基本思路是制备包衣厚度不同的微球，使其中包含的疫苗能在不同时间释放。同时，根据心血管系统疾病等往往凌晨发作的特点，通过控制片剂包衣材料的种类或包衣厚度等方法制备了口服PRDDS，如睡前服药，可在凌晨脉冲释放一个剂量，达到防病治病的效果。
9 ~- Z) m1 Z* v1 G; o! @2．2磁性微囊
磁性微囊可把纳米级磁粉分别或同时包到囊壁和囊芯中，在频率接近于其固有频率的交变磁场作用下，磁粉随之振动。囊芯中磁粉的振动起搅拌作用，可加速药物扩散；囊壁上磁粉的振动，对膜孔起开关或调节大小的作用；磁粉的振动还可清除膜孔被堵塞或遮盖的现象，这些机理将有助于药物的控制释放。磁性微囊也可实现靶向给药。常用的Fe304非常稳定，在体内不易代谢，如用超细金属铁粉或磁性液体代替Fe304，不仅可使磁性增强，且易被代谢，而且还是体内必需元素。研究者正是从这些研究思路出发，探索磁性微囊在药物释放的时空控制方面的规律和方法。
2．3自调式给药系统
8 I# J6 A' R; e5 L$ \2 }; T# D, i9 @自调式给药系统是一种无须外界干涉、通过信息反馈机制、根据需要自动调节释药速度的一种新型控释给药系统。因为疾病的发作呈周期性变化，故要求DDS根据病情需要主动调节释药速度。有以下几种控释机制：pH敏感型聚合物；酶与底物的反应；pH敏感的药物溶解度；竞争性结合；取决于金属浓度的水解等等。有研究者用pH敏感材料制备pH敏感型脂质体小囊，利用肿瘤、炎症和感染区域pH异常酸化的现象，使所载药物特异性地释放。
" Z2 d( ~( r' H% A2 p. E2．4控制型可降解植入式给药系统
5 v3 Z7 V" h* M* R该系统是植入剂的新发展。传统的植入剂只能恒速释药，不能按病情需要改变给药量，且载体不能生物降解，手术取出增加患者痛苦。有研究者设计一种控制型可降解植入式给药系统，植入体内后，在体外超声波作用下，药物释放量增加，撤去超声波后释药速度恢复常规水平。所用超声波频率及功率均为医用理疗范围，所用载体可生物可降解，因此使用方便，安全性好。
- J4 M0 n1 ^2 n  j) T; D2．5鼻腔给药系统
鼻腔给药系统是一种新的给药途径，但药物对鼻腔纤毛的毒性，阻碍了鼻腔给药研究的发展。研究表明，药物对纤毛的毒性与浓度有关。有研究者研制成一种鼻腔控释给药体系，使释药速度接近鼻腔吸收速度，从而使鼻腔粘膜中游离药物浓度减少，降低或避免药物的鼻纤毛毒性，又不影响疗效。
2．6难溶性药物的控释研究
& M# {* E9 }) u0 m, L  g  \难溶性药物溶出慢，吸收差尚无法做到控释给药，限制了相当一部分药物的开发与合理应用。有研究者选择难溶性二氢吡啶类新药为模型，从材料学和方法学两个角度寻找难溶药物的控释手段，并将药物控释制剂的控释特征、药动学、药效学联系起来，对药效间动态关系进行定量研究，建立药动学—药效学链式模型，探索规律，扩大控释制剂研究的领域。国外从90年代初开始对缓控释制剂的基础研究有所减少，原因是常规缓控释制剂的基本理论和技术已比较成熟，目前的研究主要集中在一些特殊的、新的给药技术方面，如定时给药。而国内在缓控释制剂的基础研究方面还处在上升阶段，同时也的确需要加强。
5 t  S& `. x! m! ~, A* \3透皮给药系统研究
4 R' W& {+ I4 W- b  |透皮治疗系统(TTS)是控释制剂的一种特例。TTS可产生持久、恒定和可控的血药浓度，减轻毒副作用；避免首过效应，提高生物利用度；减轻注射用药的痛苦；用药及停药方便；减少给药次数和剂量[10—12]。促进药物透皮吸收的手段有药剂学、化学和物理学的方法。
4 L3 s, o  S0 v: n3．1药剂学促渗作用研究
最常用的方法就是使用各种类型的透皮吸收促进剂(PE)。另外，还可用NP、15或乳剂等作为药物载体，来促进药物的吸收，或控制药物的释放。
挥发油是祖国医药学中十分重要的一类活性成分，实验研究提示挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响的潜在的PE。有研究者从皮肤组织结构层次和脂质双分子层结构两方面探讨外用挥发油的透皮增效机理，对其在制剂中的应用进行再认识和科学解释，分析其理化性质、皮肤及其类脂结构与药物转运三者之间的关系，提出其作为PE筛选及合理应用的理论和实践依据。
将亲水性药物包裹在类脂NC中可大大减少角质层药物的阻力，类脂膜与角质层的类脂双分子膜的融合也可促进渗透，而且类脂NC的单分子膜能弹性变形，故易被“挤入”角质层。有研究者探讨类脂NC的透过机理、类脂单分子膜的形成和优化，研究影响透过性的渗透压因素以及携药性能等，对于实现许多药物尤其是多肽及蛋白质药物的透皮给药具有重要意义。
# q. Y9 t# I5 Z8 m# {: w氮酮(Azone)是八十年代研制的新型PE，能增加皮肤对许多不同类型的药物的通透性，但现在还没有阐明在正常体温时氮酮增加皮肤通透性的分子栅剂。有研究者研究了生物膜的结合水变化和脂质结构变化，在此基础上研究通透性、脂质相变、膜结合水、膜超微结构、脂质结构之间的关系，试图寻找这些作用的统一基础，对探索氮酮的作用机理具有重要的意义。
3．2化学促渗作用研究
在促进药物透皮吸收方面，最常用的化学方法就是合成前体药物，使其具有适当的水油分配系数等理化性能，从而在透皮吸收时产生较大的渗透速率。
皮肤具有丰富的酶系统，药物透皮吸收过程中必然接触到生物转化体系；手性药物是普遍存在的，皮肤屏障中手性环境决定了对映体药物可能存在立体选择性。有研究者选择具有手性中心和酪键结构的酮洛芬衍生物KPD—02为模型药物，选用幼猪耳部皮肤建立在体经皮吸收的渗透／代谢模型，探讨手性前体药物经皮吸收的立体选择性及皮肤酯酶的生物转化作用，考察经皮吸收过程中的手性特征及代谢机理。
3．3物理学促透作用研究
4 `7 z+ F# |! P4 b物理学方法包括离子导入、电穿孔以及超声、激光和放热等促渗技术等。
3 }2 X( T! e$ j皮肤组织等是一类生物驻极体，能长期储存电荷和／或保持极化状态。外源性驻极体可作为一种离子驱动源对皮肤长期提供静电场和微电流，调控皮肤的驻极态、电结构和离子型药物透皮的电荷动力学规律，增强药物的透皮吸收。有研究者利用外源驻极体及生物驻极体的特性，建立膜—储库型TIS，从皮肤、上皮细胞等驻极态的变化及外源性驻极体对透皮药物动力学规律的变化，从组织、细胞、分子水平以及电荷动力学、药物动力学等方面综合研讨驻极体促进药物透皮吸收的机理，探讨建立新的促进药物吸收的方法。
; R! ^+ J# Q4 [# x( N. T在脉冲直流电的导人下，离子型药物能成倍地提高药物对皮肤的渗透性；作为PE的表面活性剂，可增加润肤性，对改善角质层具有良好的作用。两种技术的加和作用可望对皮肤角质层的渗透性产生更显著的效果，以利于开发新型的TTS。有研究者将脉冲直流电离子导人与PE的应用结合起来，进行综合性研究，一方面揭示其对皮肤结构的影响，另一方面考察其对药物皮肤渗透性的作用，这为TTS的研究提供了一种新的思路。
+ Y4 B! f- m5 O# N4 y* U在高压短脉冲的电场下，细胞膜的通透性瞬时增大，并在一定时间内恢复，这是所谓的电穿孔现象。有研究者阐明电穿孔技术对促进药物透皮渗透作用的各种影响因素，使电穿孔技术可应用于日益增多且日益重要的多肽类药物的透皮给药，也可用于小分子药物的透皮给药；特别是与离子导人方法的合用还可进一步缩短药物分子导人的时间，形成一种新的给药途径。
3．4其它方面的研究
热分析是研究物质间相互作用的定性及定量的方法。研究者用经济易得的天然材料或合成材料或二者的混合物代替来源困难、重现性较差的人体皮肤角质层，在些基础上建立一种新颖、简便和实用的热分析模型，通过皮肤模型的热分析参数的解析，阐明PE增效机理和进行PE的选择。
研究者选择尚无人进行过TTS研究药物—低分子肝素来制备的新型透皮吸收制剂一透皮吸收贴膜，并探讨其作用机理，为研究类似物质的透皮吸收提供理论基础。
& d: T$ ^9 y. z7 n! p药物经粘膜吸收有很多优点。由于缺乏深入、系统的研究，目前尚不能根据药物的理化性质(分子量、溶解度、油／水分配系数等)对药物粘膜吸收的可行性进行预测。研究者通过对一些理化性质(特别是药物的脂溶性)各异的药物进行粘膜吸收的体外研究，较系统地评价药物理化性质对粘膜吸收的影响，同时对一些鼻粘膜吸收较好的药物进行纤毛毒性研究，并研究粘膜PE的作用机理。为从理化性质预测药物粘膜吸收的可行性提供理论依据。
$ x2 h. P, |' f# s5 S" Z目前国际上TIS的研究热点比较多的集中在物理学新方法上。特别应注意的是通过特殊技术实现生物大分子的透皮给药。国内从事TTS研究的力量相对还是比较弱，从开发到生产还有很多具体的技术问题有待解决。