软胶囊生产工艺技术及设备

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一、 概述
9 t$ J' K: d+ l# r. F! t软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，系将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊，可用滴制法或压制法制备。软胶囊囊材是用明胶、甘油、增塑剂、防腐剂、遮光剂、色素和其它适宜的药用材料制成。其大小与形态有多种，有球形（0.15～0.3ml）、椭圆形（0.10～0.5ml）、长方形（0.3～0.8ml）及筒形（0.4～4.5ml）等，可根据临床需要制成内服或外用的不同品种，胶囊壳的弹性大，故又称弹性胶囊剂或称胶丸剂。
% f$ y/ U! \( }8 J+ o5 d% K软胶囊的主要特点：
１、 整洁美观、容易吞服、可掩盖药物的不适恶臭气味。
- r. U5 \; m! H) J; L1 A$ Q- y/ F２、 装量均匀准确，溶液装量精度可达±1％，尤适合装药效强、过量后副作用大的药物，如甾体激素口服避孕药等。
３、 软胶囊完全密封，其厚度可防氧进入，故对挥发性药物或遇空气容易变质的药物可以提高其稳定性，并使药物具有更长的存储期。
$ g7 s1 C: W2 M9 T! K% o7 g４、 适合难以压片或贮存中会变形的低熔点固体药物。
5 _- T7 }  j9 B1 {５、 可提高药物的生物利用度。
- y+ P9 W2 b3 C( r6 Y5 d% {６、 可做成肠溶性软胶囊及缓释制剂。
8 G% J1 D$ \% b3 P- H& N$ f７、 若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。
5 g/ Z/ A9 h3 i3 K- |( D& U! ?& \８、 此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
二、 软胶囊的制法
１、 配料
（１）药物本身是油类的，只需加入适量抑菌剂，或再添加一定数量的玉米油(或PEG400)，混匀即得。
  v+ k2 R' w3 |+ O" b/ e2 }（２）药物若是固态，首先将其粉碎过100～200目筛，再与玉米油混合，经胶体磨研匀，或用低速搅拌加玻璃砂研匀，使药物以极细腻的质点形式均匀的悬浮于玉米油中。
（３）软胶囊大多填充药物的非水溶液，若要添加与水相混溶的液体如聚乙二醇、吐温-80等时，因注意其吸水性，因胶囊壳水分会迅速向内容物转移，而使胶壳的弹性降低。
, Z1 W+ |4 x# v9 x（４）在长期储存中，酸性内容物也会对明胶水解造成泄漏,碱性液体液体能使胶壳溶解度降低，因而内容物的PH值应控制在2.5～7.0为宜。醛类药物会使明胶固化而影响溶出；遇水不稳定的药物应采用何种保护措施等，均应在内容物的配方时考虑。
7 R; s% _$ k1 m２、 化胶
) U0 a2 J6 A* \# e' d软胶囊壳与硬胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、增塑剂、防腐剂（如山梨酸钾、尼泊金等）、遮光剂和色素等成分，其中明胶：甘油：水为1：0.3～0.4：0.7～１.4的比例为宜，根据生产需要，按上述比例，将以上物料加入夹层罐中搅拌，蒸汽夹层加热，使其溶化，保温1～2小时，静置待泡沫上浮后，保温过滤，成为胶浆备用。
３、 滴制或压制
1 q* W0 F8 T" ^6 a  x$ b7 m% _软胶囊的制法有两种：滴制法和压制法。
. o2 L$ Q, h3 e1 c2 ]" A采用滴制机生产软胶囊剂，将油料加入料斗中；明胶浆加入胶浆斗中，并保持一定温度；盛软胶囊器中放入冷却液（必须安全无害，和明胶不相混溶，一般为液体石蜡、植物油、硅油等），根据每一胶丸内含药量多少，调节好出料口和出胶口，胶浆、油料先后以不同的速度从同心管出口滴出，明胶在外层，药液从中心管滴出，明胶浆先滴到液体石蜡上面并展开，油料立即滴在刚刚展开的明胶表面上，由于重力加速度的道理，胶皮继续下降，使胶皮完全封口，油料便被包裹在胶皮里面，再加上表面张力作用，使胶皮成为圆球形，由于温度不断的下降，逐渐凝固成软胶囊，将制得的胶丸在室温（20～30度）冷风干燥，再经石油醚洗涤两次，再经过95％乙醇洗涤后于30～35度烘干，直至水分合格后为止，即得软胶囊。制备过程中必须控制药液、明胶和冷却液三者的密度以保证胶囊的有一定的沉降速度，同时有足够的时间冷却。滴制法设备简单，投资少，生产过程中几乎不产生废胶，产品成本低。
软胶囊制备常采用压制机生产，将明胶与甘油、水等溶解制成胶板会胶带，再将药物置于两块胶板之间，调节好出胶皮的厚度和均匀度，用钢模压制而成。连续生产采用自动旋转扎囊机，两条机器自动制成的胶带向相反方向移动，到达旋转模前，一部分已加压结合，此时药液从填充泵中经导管进入胶带间，旋转进入凹槽，后胶带全部轧压结合，将多余胶带切割即可，制出的胶丸，先冷却固定，再用乙醇洗涤去油，干燥即得。压制法产量大，自动化程度高，成品率也较高，计量准确，适合于工业化大生产。
+ L! e! K. a' V6 _2 I" j& d) T４、 干燥
: i4 G  w& U6 T# v; u５、 检查与包装
检查剔除废品即可包装，包装方法及容器与片剂相同。
三、 质量要求
: ?( g' ]6 U  ^- C软胶囊的质量要求与硬胶囊相同。
因各种原因，软胶囊本身存在着一些稳定性问题，如贮存期内的崩解不合格、胶囊内发生迁移等，但可通过调整增塑剂、改善工艺过程等方法加以解决。
3 `0 N- \6 y; ~" Z) N软胶囊剂的国内外研究进展  
软胶囊是继片、针剂后发展起来的一种新剂型，能将油状药物、药物溶液或药物混悬液、糊状物甚至药物粉末定量压注并包封于胶膜内，形成大小、形状各异的密封胶囊。与其他剂型相比，具备生物利用度高、含量准确、均匀性好、外形美观等特点；若是油状药物，还可省去吸收、固化等技术处理，可有效避免油状药物从吸收辅料中渗出，故软胶囊是油性药物最适宜的剂型。此外，低熔点药物、生物利用度差的疏水性药物、不良苦味及臭味的药物、微量活性药物及遇光、湿、热不稳定及易氧化的药物也适合制成软胶囊。
软胶囊在国外发展很快，除药品外，在营养保健品、化妆品、家庭用品等领域中也广为应用。世界上现已拥有转模式软胶囊制造机(rotary die encapsulation machine)560多台，年产量超过600亿粒，品种多达3600余种。美国是世界上最大的软胶囊生产国，销售量居世界之首，其次为德国、英国。20世纪70年代前期我国采用模压法生产，《中国药典》1985版正式生效后，此法被淘汰，改用RDEM法生产，品质大大提高。特别是20世纪90年代开发了一系列中药软胶囊品种，如藿香正气软胶囊、复方丹参软胶囊、麻仁软胶囊等，改变了西药软胶囊一统天下的局面。
; _# D; K7 r3 T( x) H' k4 q1 国外研究现状
软胶囊对生产技术设备要求高，专业性强，与其它剂型相比，从事软胶囊生产的药厂很少。在国外软胶囊产品都由专业性生产厂来承担，其他工厂则以委托加工的形式开展业务，其处方工艺与专利均属保密，因此，其生产和研究在一定程度上受到影响。
1．1 生物利用度研究
随机、开放、交叉试验比较Sandoz公司的环孢菌素(cyclosprine，CsA)溶液剂和软胶囊剂，结果显示：CsA软胶囊剂的峰值和总吸收量均较大，分别比溶液剂大38％、11％，但峰谷浓度两者相似。Min DI等研究了肾同种异体移植病人口服软胶囊剂和溶液剂的生物等效性、病人顺应性。血样用HPLC和荧光偏振免疫法(FPIA)测定峰值、峰浓度及曲线下面积，并用配对t检验进行比较，病人顺应性采用问卷调查形式。结果显示：用PFIA、HPLC测定生物利用度无显著性差别(p>0．01)，说明CsA胶囊和溶液剂生物等效，但大多数病人更喜欢软胶囊剂型。
6 }0 G9 D1 o; q, G2 }% ?- N24名健康男子口服环孢菌素微乳型溶液剂和微乳型软胶囊剂，以单剂量口服180mg CsA软胶囊剂作为参比制剂，在禁食条件下口服溶液剂、澄汁溶液剂，用特定的单克隆放免法测定小时血样。三者血药浓度均在给药后13h达峰值，峰浓度约为llOOng／ml，平均曲线下面积为4700ng．hr／ml，从吸收程度和速度可判定三者具有生物等效性。因此，这两种微乳化口服制剂在日常剂量下给药时，可互相替换而无需剂量调整。此外，用澄汁兑服溶液剂也不影响吸收速度和程度。
Sadler BM等研究了HIV-I型蛋白抑制剂安泼那韦(amprenavir)软、硬胶囊剂的药动学常数，发现二者AUCo~∞相近而Cmax差1．25倍，如若给予高脂早餐，软胶囊的AUCo~∞将降低14％。
16名健康男性口服降血糖药物格列齐特(glicazide)软胶囊和片剂(达美康)，pH7．2时，二者体外溶出是一致的。体内生物利用度参数研究显示：软胶囊和片剂的吸收总量(如：AUCo~24、Cmax)没有统计意义上的差别，但达峰时间软胶囊比片剂短得多。并且在酸性条件下，加大药物体外溶出可提高 glicazide的血药浓度。
1．2 溶出度研究
7 R! s( S. D7 q6 ?9 g: l- Z在固体制剂中药物的生物利用度和其溶出度密切相关，可用简单的体外实验代替体内生物利用度研究。对不同的药物和制剂，选择溶出度试验的方法不同，其相关性研究的结果不一。
( P- [" j, Z* W, R日本学者用旋转透析池法(the rotating dialysis cell， RDC)和浆法(the paddle，PD)评价了布洛芬(ibuprofen，I的体外溶出情况。在体内用beagles狗对IB的血药浓度进行了测定，发现用RDC法可以观测到更高的体内、体外相关性。该学者还研究了硝苯地平(nifedipine)软胶囊的溶出试验，发现RDC法用n一辛醇缓冲液作为溶解介质时，体外溶出试验能更好的模拟体内释放，说明RDC法在软胶囊溶出度试验中是行之有效的。
1．3 制备工艺的研究
$ r# I' P2 Z) J  _, R为了加速药物从软胶囊中溶出或增进制剂的稳定性，一些高分子化合物纷纷被使用并加入到软胶囊填充液中。研究表明，适量地添加特定的高聚物、表活剂确能达到加快药物释放、提高稳定性的目的。
为防止软胶囊的溶媒系统发生溶胶转变，用1％、2％、3％的PEG 6000或PVP 30部分地代替原基质中的PEG 400。当2％或3％PEG 400被PEG 6000替代时，温度依赖的溶胶变性在40℃以下被阻止，溶媒系统在4～40℃贮存8周很稳定，粒径大小分布亦未改变，而1％PEG 6000和PVP30则未能达此目的。
在组成为PEG 400、疏水相、表活剂的系统中筛选出 BC-20TX(Polyoxyethylene 20 cetylether)作为"模型"表活剂，可得到均质的、有粘性的白色胶液，室温下具触变性，相变温度为37~C左右，恰好符合填充软胶囊的需求。
5 Z9 x) K% p/ @类似的报道还有：gliclazide混悬液中加入PEG 400填充胶囊，可以促进人体的口服吸收；维生素E用自乳化法制备可提高生物利用度等。
1．4软胶囊胶皮的研究
! y) }7 x+ E- s' g英国bioprogress工业公司的研究人员发现了一种新胶皮，其加工性能与明胶类似而毫无动物成分，无毒，无过敏性，是用水溶性可生物降解的羟甲基纤维素制成的，被命名为"x胶"。第一批生产的软胶囊制剂一一"浴油软胶囊"，放入浴缸中几分钟就溶解完毕。如果x胶能被批准为药用辅料而替代已经沿用60年之久的明胶，将有无限广阔的商业前景。
; r2 w5 ?9 V$ M& W9 d2 国内研究现状
# a" ]; X8 N" Y( [% Y2．1 中药软胶囊的研究占主导
国内软胶囊的生产最初只是鱼肝油、维生素A、维生素 D、亚油酸等几个西药品种，存在品种单一、生产重复的弊端。至20世纪90年代相继开发了藿香正气软胶囊等中药产品，使中药软胶囊的研究形成趋势。中药软胶囊与西药不同，西药成分单一，大多为油状药物或疏水性药粉，易于制成油溶液，比较容易囊化；而中药处方复杂，出膏率大，吸水性强，内容物制备较为复杂。因此，中药软胶囊内容物现多制成混悬液或糊状物，这就要求内容物不仅要均匀稳定，而且还要有良好的流动性，同时对生产设备要求也高。
6 g# i* P! k& A2．2 制备研究
  ~8 V# b8 i3 m# G/ [目前有两种制备方法：一是由浸膏直接制备。浸膏与油难以直接混合，可采用乳化法制得较细腻的乳剂。在制备过程中浸膏水分不能过高，否则易造成胶囊渗漏。药物量小时可将易于研成细粉的药物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。如复方丹参胶丸就是将三七研成细粉加入到丹参浸膏中制备成囊的。另一种方法是由干膏粉制备。如利鼻软胶囊是将水提液浓缩制成干浸膏粉，与菜油按1：l的比例混匀后投料。
3 l" E! P: V+ ]3 [# J2．3 辅料选择
3 k  d$ N7 o% X. W* h中药软胶囊常出现内容物形状不均匀、易分层等缺点，造成装量不准确。因此，基质中除选用植物油外，还必须加入适宜的润湿剂和助悬剂。润湿剂一般为表面活性剂，如吐温、司盘等；助悬剂可选用能增加分散介质的固体物质，如蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素等。
2．4 胶皮质量
9 {+ P) ~1 F% X. Q在胶皮质量改进方面，多沿用明胶、水、甘油三者配制，胶皮老化变硬问题日渐突出，严重影响中药软胶囊的体外崩解和体内的生物利用度。
3 结语
软胶囊与其他剂型相比具有生物利用度高、密封性好、含量准确、外形美观的特点，是一种很有发展前途的剂型。但是，中药软胶囊目前还只停留于制备性研究，其制剂的稳定性、生物利用度及基础性研究几乎空白。国内"软胶囊热"的兴起，在制备理论、制剂技术、制造机械等方面都有待研究和发展，这对解决我国软胶囊品种少(仅占世界量的1％)、产量低(占世界量的6％)的现状，及对软胶囊多剂型开发、提高质量均有积极意义。