鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
/ R& W* R7 S1 O) E* D- o6 d(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
2 k' Z5 n! [7 z: b7 h+ e3 s2 P摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
  n& w2 m/ _8 \# d* X, A& v; S统的研究进展情况
关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
) q0 O. F& [. g' [( J: Z液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
+ S4 p; ~" Y$ }' [; g: r- p8 m1 鼻腔粘膜的生理特性
( M7 {' H0 _3 _鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
1 S1 O9 A9 X$ a: J" `" u% X鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
, D4 ~7 @$ F3 z8 q" D) O粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
0 \. N2 ~( r' Y6 E2 j集，是药物吸收的主要区域
2 鼻腔给药的药物动力学
4 c4 E' c4 S2 X" D( Y  T药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
( S% j1 }7 U/ |- ^细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
: [" K: j$ u0 f. d存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
3 鼻腔给药的剂型
3．1 滴鼻剂
& }! b; k2 [0 y7 ]滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
( x, k% N' `/ L' B7 d# R或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
  n) j$ y4 a( g- V& SpH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
4 R+ r/ o' ?  V8 t6 N或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
  {$ g( `. g6 O3 2 喷雾剂
/ \* o- F) z8 \喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
4 F( P# l8 p! m! ?% ^+ Q药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
% [5 m. R- r) s' c+ w# V' _鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
/ i6 K8 o7 z( i鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
" t  `8 Y- C& ^: Z1 \3 E# ~3 3 凝胶剂
· 72 ·
用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
1 g& a+ J1 s* }8 f) J, L质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
3 4 脂质体
将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
7 Q1 I/ y& Q# _" R) E; Y生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
# X" ~0 L$ X: a2 ]7 x的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
( J' f& l5 R$ C8 x+ B体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
! V# P+ f9 y# m8 B达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
3 5 微球制剂
9 Y* q; E9 A* Z7 n) R0 [微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
% ?0 _4 f! i' M# b# d9 K8 f* K时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
" @' w; X  ~% T: b. @. E; G/ Q前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
, h" v2 R0 S5 ^7 U平均粒径为53．54 m一
7 y) _- G4 ~. }3 6 粉末制剂
将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
  N2 t- U/ ]6 b3 Q$ g冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
* |4 k: A/ c1 @2 Y. C# S3 7 乳剂
' \0 E0 s$ E; E" d5 P将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
+ i3 |: U0 P& f4 \* s1 D乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
' k4 r7 b! _/ X; |. b- k6 y4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
* Q3 l; ^2 j& z: B4 1 药物的理化性质
* A# h9 O3 o- Q, Y1 T5 ^1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
' R. P9 H5 z) C: q0 y血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
" W$ [. w9 G) K" g4 y! V生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
# }5 a" R, [. n' F但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
5 T" K/ l) h- m, V$ r( t2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
3 b2 O1 o0 P6 v8 x1 Y$ s' C4 D在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
) R& a, X6 R3 sl 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
# @6 T4 k. _" n5 _( Q5 y* j0 p$ }$ I降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
影响鼻腔给药吸收的一大因素。
7 q$ Y9 ^6 D7 y0 Y5 ]7 N/ }4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
3 i( G3 K% L; [# I# V5 ~$ W5 a之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
4 V  T' [+ ]' B$ t收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
9 v8 J: }0 S. }' L) v9 m$ t系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
1 z, F4 N+ P  R: S0 K9 u1 O肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
) x) H8 ^9 X! t; ~5 w药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
! W3 }7 C0 X3 ]% z9 `, H物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
& B0 {3 c+ ^+ z: `# X$ p7 [) D收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
" i( L: B6 E! H+ f' \1 [液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
+ T  J9 C* J7 l  U粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
6 N* [2 w$ c' A4 a3 G0 x* t# G在鼻前庭的药物清除很快。
4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
* v4 f7 c0 z' u- O的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
% c, X- W0 u' C这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
1 X2 n4 ^5 q4 N! R, i) ]1 G, q收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
( f" C' G6 g/ ]' P6 G2 ^鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
& D# W* U% M2 A可被酶降解而影响吸收 i。
( o; e+ W, |0 S% l4 F2 M1 g2 v- j- f5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
7 S  C. ~, @2 Y$ K2 n不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
2 L' u! t  z7 b  p+ U1 N! t的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
+ s7 U5 `, S; J' g! H' j7 ~不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
5 ~3 w/ u) k8 }" [进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
/ c5 j) r: l6 d+ z排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
8 c4 }' ^& \+ Z# X设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
* K! W; H) @* e6 y; N酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
# N9 N" ]( n3 s/ \4 M2 p! U* l- `步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
; p/ S; H: \  O, U) r4 _- t, R问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
6 鼻腔吸收研究的动物模型
近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
5 P& o  X2 W; D验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
+ p# _5 L; L2 V1 X化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
0 G2 B% a! A0 D6 M* P/ l6 U6 g药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
8 J0 s# A3 Q! O: G2 q常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
. I( b; x5 Q: W中国药业China Pharmaceuticals
综述报告
$ I: N3 J( O9 V/ X1 ]药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
9 z3 m( U  E- M+ j! Z1 u试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
0 Z5 N4 G6 m# x. K/ p价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
& F$ O  \$ v) N# \- ^5 o法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
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