鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

mjb96 · 发表于 2007-2-9 08:09:20

张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
编号英文名称中文名称文献出处
1 Starch 淀粉[ 13 ]
2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
究进展。
1 粘膜粘附性高分子材料
随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
具体详见表1 。
2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
dext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
SCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
性。
213 喷雾干燥法( Spray drying)
近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
bopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
提供了依据。
312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
的意义。
4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
括以下几类。
411 凝集素
凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
还会与核膜发生强烈的粘附。
412 细菌粘素
许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
但也可能导致免疫反应的发生。
413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
结合,起到靶向作用。
414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
值成为影响药物吸收的主要因素。
511 药物的分子量
Fisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
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·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
鼻腔给药。
7 展望
目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
SB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
名:达利全) 在中国上市。
近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
述。
1 抗心肌重构作用
CHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
依赖性。
张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
β受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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(收稿日期:2004- 11- 16 修回日期:2004- 12- 30)
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