生化药物鼻腔给药的研究进展

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鼻腔给药系统(nasal dray delivery system ,NDDS)
' e9 h3 L0 `* U) @" q" W3 a; _是指在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身
  r. _6 H5 o# P+ a治疗作用的制剂。鼻腔给药是传统的给药方式,在耳
, D- Q# h- A: j, ?9 A6 D鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦
, i; k/ A# V* O) f# W# ~# P2 Q疾病。随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治
2 O/ t5 ~/ D! }, d( d. `0 E# q疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到人们的广
泛关注。研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度
高于口服给药,尤其是随着生物技术的发展,越来越
多的生化药物(蛋白质和多肽) 用于治疗各种疾病,而
这些药物一般不能口服给药,因此越来越多的制剂专
+ T% G* o  a2 R家把注意力转向鼻腔给药系统。
1 T! H6 K' L8 j0 _11 鼻腔给药的特点
) G; T1 }2 B5 r. G" ]鼻腔作为给药部位,其药物吸收与其它部位相比
" ~! e0 A9 p9 h) L+ Q" L具有以下特点: (1) 给药方便,以滴入或喷入方式给
药,患者可自行完成; (2) 鼻腔粘膜上有众多的微细绒
5 U; Q0 [" m- ]* [1 ?/ [: x% N毛,可显著增加药物吸收的表面积,同时上皮细胞下
有许多丰富的毛细血管,故药物能迅速吸收; (3) 药物
吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应,鼻粘膜中蛋
白水解酶活性低,对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或
% z: t8 h  v' X/ ]; ]' O首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药
$ N; e1 f; p2 ?; `) @" [; |; C# H途径; (4) 鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口
2 Y3 n2 e# K2 [) P: K1 p( B腔及阴道等的通透性更高,药物可以很好的吸收; (5)
大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其
它方法的应用来提高。
21 影响生化药物鼻粘膜给药生物利用度的因素
- E# m& @, M% W1 c$ g211 鼻腔的生理特点　鼻粘膜血管丰富,粘膜上
1 T# l- u( ^, K. r' z2 |皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样
空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,
所以鼻粘膜穿透性较高。鼻腔隙、鼻前庭、鼻腔嗅膜
及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的粘膜,大
大增加了药物吸收的有效表面积。
有许多酶存在于鼻腔分泌物中,并参与药物的代
谢。但对胃肠道而言其酶相对较少,对蛋白质类药物
" H5 u7 x7 M2 {5 H5 Z7 n的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸
收并直接进入体内血液循环。但鼻腔中的NADPH
" I; G. {( N. A2 y, R" c' K- 细胞色素P - 450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产
生一种“伪首过效应”, Kazuhiro 等在加压素鼻腔制剂
" ~% I) D. W2 \9 q( _中加入蛋白水解酶抑制剂后,其生物利用度得到明显
的提高。
9 h2 L& L0 P- n9 S. z* E212 药物的理化性质　药物的分子量大小与鼻
4 `) H' j- D5 q+ n0 _' ^0 S+ e粘膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越
不易吸收。McMatin 等认为鼻腔药物转运途径可以
5 D$ Y0 A- M, Z! g$ n* p有效迅速的转运分子量小于1000 的药物,在使用吸
收促进剂等辅助剂后分子量为6000 或更高一些的药
. ?' [; \' }) u9 t& M* |4 I物也可以被较好的吸收。目前研究较多的吸收促进
剂有溶血卵磷脂(L PC) 、环糊精(CD) 及其衍生物、胆
7 h% P: n2 ?; |酸钠( SC) 、甘胆酸钠( SGC) 、牛磺胆酸钠( STC) 及
4 }  \" f9 ?* ^' z8 X1 xsodium taurodihydrofusidate ( STDHF) 等,此外还有一
些酶抑制剂。通常上述吸收促进剂可以使胰岛素在
鼻腔给药后的生物利用度达到30 %～50 %。Schip2
5 N1 o% L5 m1 Hper 等的研究表明,二甲基- 倍他环糊精(DMβCD) 可
使胰岛素的生物利用度几乎达到100 %。
, P$ s& U7 T; E/ j/ ^+ b5 N& j213 剂型的影响　液体喷雾剂的生物利用度显
5 W7 D, G3 w( B/ y) R著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没
5 k1 Y/ n5 F( f: v! c有显著差异,但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化
( s' m0 _- R5 }# Z5 w学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般
/ W* I- Q0 d$ W- }% W! T* n4 a* ?* D7 s比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在
体内的滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻

腔粘膜的接触时间。
- U( y. q! X9 i; l0 @31 剂型　随着药物新剂型与新技术的发展与完
: u, c  X8 f& z善,生化药物鼻粘膜给药的剂型也得到发展,生物利
- Q. z0 I- s* Y2 P/ @+ ~用度得到很好的改善。其鼻粘膜给药的剂型有:
! N$ Q$ _, o5 k. z0 r311 滴鼻剂　是鼻粘膜给药的常用剂型。鼻粘
' t2 }8 M$ I! r+ q- u膜表面pH 为7139 ,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸
2 h+ i1 \& y' E$ S/ y收,药液pH 应在515～715 之间,并调节成等渗或略
高渗溶液。生化药物目前应用的有全身性治疗的去
) Q" f+ T% N& ?氨加压素,目前国内正在研究的有胰岛素、α- 干扰素
等滴鼻剂。
312 喷雾剂和气雾剂　药物被直接喷入鼻内通
$ T  s- L2 O6 x' o* |# b过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制
. n4 L  p$ P# Q( n备时控制药粒在5～15μm 范围,平均直径10μm 比较
适宜。Harrus 等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人
* ^) \3 Y' ^2 k鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据,结果表明喷
6 o/ F/ t* l1 P# }1 r/ h' z9 V* l7 t雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2～3
' N- ]4 r4 i% {6 ~倍,说明喷雾剂优于滴鼻剂。滴鼻剂使药液沉积在鼻
& {  ?" j1 s; _腔后部的鼻咽部,并且以小滴分散,其消除速率比纤
3 Q6 ]# U4 m2 F毛运动慢,有时还逆向转运,反复使用喷雾剂较滴鼻
* b5 d) H2 y8 y, j剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。
Lee 等用鼻腔给药模型比较了胰岛素粉末喷雾
剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况。加入
; B; J- E$ c1 H6 `6 v0 `" uSTDHF 后胰岛素粉末喷雾剂的生物利用度从219 %
1 \: D) \' x8 i4 m提高到3718 % ,溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂中加入
STDHF 后生物利用度分别提高到3714 %和1517 %。
表明溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的
& M, P$ I% C2 D吸收与溶液喷雾剂相似。
/ R$ Y& `) f1 s4 W( z7 ?313 微球制剂　微球是近年发展起来的新剂型,
药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而
& H- W+ P  \  G+ I  ?延缓药物释放。微球材料常选用生物粘附性的物质,
. ~5 n3 ?& r  {如:生物粘附性淀粉、甲壳素、葡萄糖、β- 环糊精、聚
左旋乳酸、卡波姆934P、黄原胶等。生物粘附性材料
的运用明显提高了微球在鼻粘膜表面的滞留时间,甲
壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉。
4 q  s5 [! C* I# t  S6 O2 nHolmbery 等给志愿者淀粉微球(degradable starch
# A; K; E* r0 ^: |6 d+ @microspheres , DSM) 每天一次, 20mg 共8d。发现:
DSM 不会对人体纤毛的清除产生负面影响,也不会
4 j* Q! \; z; ?导致鼻粘膜充血,说明DSM 基本无毒。
Bjork 对包有胰岛素的DSM 进行体外释放研究
表明,其释放与溶胀因子有关,高溶胀因子的DSM 释
/ W0 l7 {" T* G2 M9 W- q# T) o+ S) O放度慢,低溶胀因子的DSM 释放快。DSM 制剂的大
2 ]& G" X( d1 T3 e; e: a/ \小对吸收至关重要, 其微粒粒径一般控制在40 ～
60μm 范围。Bjork 等研究了包有胰岛素的DSM 能明
" U: m, Q% I) a显增加其吸收,达峰时间为7～10min ,小鼠的血糖浓
# z2 o3 N, S5 _3 L' t2 X度在给药30 ～ 40min 后降至最低, 并持续了约
30min。绝对生物利用度达33 %。
1990 年Illum 等研究了含人类生长激素(HGH)
的DSM 在绵羊体内的生物利用度,大分子激素HGH
以溶液形式鼻腔给药仅有较低吸收,40min 后达峰浓
度110 mg1ml - 1 ,AUC2813 ,相对生物利用度011 %。
+ |* V1 |& v1 S0 A9 A9 s9 P以DSM 作为鼻腔给药后达峰浓度为910μg1ml - 1 ,
AUC 达89213 ,达峰时间推迟至120min ,相对生物利
9 Q; n6 `% C  x) G$ n& |' ^用度217 %。
! J$ S2 p5 {  D( K0 o314 凝胶制剂　用聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆
等制成的亲水凝胶,可以作为研制鼻腔给药新剂型理
想的高分子材料,它可以延长药物与鼻粘膜的接触时
间,有利于提高生物利用度。
森本等用喷雾干燥法研制胰岛素的聚丙烯酸凝
  d& ^2 k* ]5 a+ [/ D" g胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂,经鼠鼻腔给药后,
降血钙作用明显,表明聚丙烯酸凝胶基质能促进胰岛
素和降钙素的鼻粘膜吸收并且对鼻粘膜无害。
Ting 等用1215 %(W/ V) PVA(Mr14000) 溶液制
成凝胶微粒(粒径10～200μm) ,鼻腔给药试验证明,
这种凝胶制剂可以用于对热敏感的肽类和蛋白质药
物的鼻腔给药。
) v( J" P) c0 }7 @315 脂质体脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,
具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓
慢释药等优点,日益受到重视。
脂质体用作多肽类载体,Maitani 比较了胰岛素
脂质体与胰岛素溶液的鼻粘膜吸收情况。结果表明
$ h2 i' f" n3 d% j2 q胰岛素脂质体本身不能通过鼻粘膜吸收,用甘氨酸钠
预处理胰岛素脂质体后,胰岛素鼻粘膜吸收量增加。
/ y) h! C, z; t" m- D, k6 oMaramausu 等研究发现豆固醇或豆固醇葡萄糖甘用
9 w4 _% m) a9 p1 M: Y$ z作促进剂保护胰岛素免受酶的降解,将胰岛素包封于
具高流动性的DPPC/ SG(7/ 4 摩尔比) 脂质体中鼻腔
给药时,观察到持久(8h) 高效的降糖作用。Burkmay2
er 研制了以脂质体为载体的NADH 和NADPH 的溶
; ~+ V" w2 \6 e; C! X0 {, ~, `# |液型和粉末型鼻腔给药制剂,可用于治疗多种疾病
& h" k5 M' M% Y: u) p( v8 k(如帕金森疾病) 。Frey 也开发了一种含有神经生长
7 w2 j" Q0 o5 e' `, c0 }4 b因子的脂质体制剂,鼻腔给药时,可通过嗅觉神经到
达脑部发挥治疗作用。
/ G( V3 c2 U( v脂质体可作为鼻粘膜免疫佐剂,多种病毒以及牛
8 U* u. g* ]5 Z血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内
接种;肌外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制
* R5 ?1 Z$ }& i1 k2 Z& w' ~% G特异性IgE 抗体反应,从而阻止吸入或食入抗原时引
起的变态反应;Childs 等首次以人体为对象,研究鼻
4 M3 ~  [: I# S8 Z内接触脂质体- 蛋白菌苗后引起的免疫反应,提示脂
质体可影响局部粘膜免疫应答的强度而不影响全身
. R4 b6 ]6 w, \3 A# A: _) z1 x应答反应。
阳离子脂质体作为一种可供选择的基因传递载
体具有无毒、无免疫原性、防止核酸被体内物质降解、
$ R7 V( o$ J5 X8 ?$ c' K易于制备、使用方便等优点,其介导的基因传染已成
为物理化学方法中的最佳选择。Caplen 报道说明了
阳性脂质体介导基因传染用于治疗表性纤维化的可
行性。
Klarinskus 等研究了脂质体- DNA 疫苗用于粘
膜免疫的可能性,将编码荧光素酶的DNA 包封于阳
性脂质体中鼻粘膜给药,提高了鼻腔组织中荧光素酶
* b# ?- d9 K0 {) Z7 w& z" T, \的表达,诱导了体液免疫反应,并引起生殖器粘膜、直
) I3 y  W+ R+ o7 g% q& z5 h肠粘膜以及脾和髓淋巴结中增殖反应和TC 细胞反
应,该实验结果对进一步研究艾滋病等病毒的脂质体
; S6 A  B) I. n/ zDNA 疫苗用于鼻粘膜免疫提供了重要依据。
41 开发前景　随着对蛋白质和多肽类药物鼻粘
9 i6 {% q' f( g3 [! P膜给药制剂的深入研究,已开发成商品和应用于临床
的已有十几种制剂如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去
氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。正在开
发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶鼻用制剂,
人白细胞干扰素鼻内给药对人体抗病毒活性具有重
3 P6 s# P- _. Z8 Z- }' m要意义,实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染
8 E, V6 n8 n& B9 ]* A2 q& U的经济而有效的给药途径,这为干扰素新制剂的开发
7 e1 `  T3 H) J' o* {. R1 R提供了依据。
生化药物鼻粘膜给药当前存在的主要问题是分
: k. v* j1 W0 x子量大药物穿透性差,生物利用度达不到要求,有些
3 d) v3 ^3 k- [4 Q$ `6 d% p药物制剂的吸收不够规则,局部毒性包括刺激性及对
纤毛的运动妨碍和长期给药所引起的毒性,因而使应
用受到限制,但随着制剂处方和制备工艺的改进,鼻
腔给药对多肽蛋白质类药物在非注射剂型中的应用
是一个较有希望的给药途径。