口腔崩解片的技术要求以及开发前景

mjb96 · 发表于 2007-1-24 07:53:23

口腔崩解片的技术要求以及开发前景
片剂是一种传统剂型，因质量稳定，剂量准确、服用、携带方便、机械化程度高、生产成本低而成为目前最常用的剂型之一，但因片剂加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，且部分患者吞服较困难，因而片剂的使用在某种程度上可能受到限制。为此口服固体速释制剂成为近年新药研发的一个热点，分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速释片、口腔速溶片、自乳化释药系统、舌下片等不断涌现。特别是口腔崩解片，因服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成为片剂开发的重点。

1、口腔崩解片的概念

口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。

因其在口腔中能快速崩解或深解，因而目前对对其命名较为混乱。其命名包括：口腔片(orally dissolving tablets)；速溶片、口腔速溶片(fast dissolving tablets)；速溶剂型(fast dissolving dosage form，fast dissolving drug form，FDDF)；速崩片(rapidly disintegraring tablets)；速液化咀嚼片(quick-liquifying chewable tablets)等。而且进行新药注册中也有以速释片、口腔速溶片、口腔崩解片等命名进行申报。《中国药典》2000版二部附录中有速释片的收载，因而有厂家以"×××速释片"的名称申报，后来有商家以"×××口腔速溶片"的名称进行进口药品注册申报。对此命名混乱的现象，国家药审中心专门组织专家进行论证后认为："速释片"已收入《中国药典》2000版附录，但未规定明确的技术要求。考虑到目前国外无速释片上市，尚无法借鉴国外的资料；同时缺少国内申报资料素材的支持，提出的技术要求暂不成熟，且国内无真正的速释片申报，故对速释片的技术要求暂不明确和公开，待时机成熟后再进一步讨论和确定；口腔速溶片在国外也无相应品种上市，国内的新药申报存在理解和翻译有误，因而暂不认可该新剂型名称，以免引起管理和导向的混乱；故国家药审中心将在口腔中快速崩解(或溶解)的片剂，统一定义为"口腔崩解片"(Orally disintegrating tablets)。

2、口腔崩解片的技术要求和特点

⑴口腔崩解片的技术要求

2002年5月，国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：

①应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项。

②建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准。

③对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。

⑵口腔崩解片的特点

①吸收快、生物利用度高：口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度；小剂量或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩释解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。

②服用方便：口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，即可按普通剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可以不需用水吞咽服药。尤其适用于老人、小儿吞咽困难的病人及取水不便者服药，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。

③肠道残留少，副作用低：如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。

④避免肝脏的首过效应：由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小。

⑤局部治疗作用：普通口服固体制剂到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。

⑥发展快：由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内许多研究单位还在大量开发此类品种。

3、制备口腔崩解片常用的技术

①喷雾干燥工艺：将含有静电荷的聚合物及增溶剂、膨胀剂等加入乙醇及缓冲液等，以喷雾干燥的方法制得多孔性颗粒作为片剂的支持骨架，骨架中聚合物所带的静电荷与增溶剂和膨胀剂、填充剂、矫味剂等直接压片，也可以最后包一层薄膜衣。因此这种技术制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速进入片剂内芯，由于颗粒中同性静电荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。

②直接压片法：作为制备口腔崩解片的一种常用工艺，多采用具有较强可压性有崩解性的MCC作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HPC和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。BI等采用80%~90%微晶纤维素MCC(Avicel PH102)与低取代羟丙基纤维素(L-HPC，LH-11)制备口崩片，在10秒内即能崩解完全。Watanabe等以MCC(商品Avicel PH301)：L-HPC(LH-11)8:2，压片力0.98×103~2.94×103N制备口腔崩解片，基本可在5秒内完全崩解。

③预处理法：为解决口腔崩解片具有砂砾感的问题，可先将药物以天然或合成的高分子聚合物(明胶、纤维素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米级小颗粒，以改善药物的不良味道，加入60%~95%(v/v)的非直接压片填充剂(如甘露醇、山梨醇等)，再加入泡腾剂、引湿剂、矫味剂等混合30~50分钟，均匀后加入1.5%~2%润滑剂，再混合5~10分钟压片。口腔崩解片可在40秒内完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好(甘露醇溶解时吸热，口感清凉)。

④内流(flash flow)技术：Fuisz 公司使用闪热(flash heat)及闪切(flash shear)的技术，将葡萄糖、蔗糖等载体物质制成棒状剪切骨架结构，此时载体物质以无定形的形式存在，而后在结晶引发剂的作用下使剪切骨架和添加助流剂形成流动性好、适于直接压片的微小颗粒，再以较小的压片力进行压力，从而达到口腔速溶的目的。

⑤其他技术：目前国际上还采用固态溶液技术、冷冻干燥技术用于口腔崩解片的研制，固态溶液技术是采用两种溶剂，用第一种溶剂将载体物质完全溶解，冷冻后加入第二种溶剂，将第一种溶剂置换出来，获得高孔隙率的载体骨架，经一定的方法固化后，直接压片即得。此外也有用湿法制粒后压片的，但经研究发现湿法制粒方法对崩解时限有着十分显著的影响，而滚圆制粒法制得的片剂其崩解时间较摇摆式颗粒机制得的颗粒短得多。

4、辅料

制备口腔崩解片的关键在于寻找合适辅料以确保压力时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制的片剂口感好。目前常用的辅料有：交联羧甲纤维素钠(CCMSa)、交联羧甲淀粉钠(CCMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纤维素(MCC)、低取代羧丙基纤维素(L-HPC)以及处理琼脂(TAG)、明胶、甘露醇、乳糖等。

①交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)：CCNa溶胀性强但不溶于水，具有优良的崩解作用。Fererro等用水不溶性药物鞣酸蛋白作模型药，进行直接压片，实验结果表明，CCNa含量为5%~10%，压片压力为250~280MPa时，崩解时间仅为十几秒钟。若处方中无CCNa，则30分钟内都不会崩解。林文辉等采用CCNa与CCMS-Na制成的钙口腔崩解片在45秒内即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸湿性强，溶胀性较弱。而PVPP崩解效果好。CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨胀性。充分膨胀后体积可增大200~300倍，具有良好的可压性，常用于直接压片，可改善片剂的成型性，增加片剂的硬度而不影响其崩解性，用量一般为4%~8%。

②微昌纤维素(MCC)：MCC是目前应用最广的一种辅料，它具有海绵状的多孔管结构。受压时，MCC的多孔结构由杂乱无章而成为线性排列，再加之塑性变型，使MCC可压性好，适合于直接压片法，其用量可达80%~90%。由于它溶胀性能很弱，一般不单独用作崩解剂，往往和其他溶胀性能强的辅料如L-HPC联合使用，所制得片剂在10秒内即可崩解。

③低取代羟丙基纤维素(L-HPC)：L-HPC有强的吸湿性，遇水溶胀而不溶解。另外L-HPC具有毛糙的表面结构，可增强药粉和颗粒间的镶嵌作用，提高片剂粘度和光洁度。所以，选用L-HPC为辅料，能起崩解和粘结双重作用，用量一般为2%~5%。Wa-tanabe等采用直接压片法，结合MCC的良好可压性和L-HPC明显的溶胀性，两者合用作为崩解剂，制备口腔崩解片在5秒内即可崩解。

④处理琼脂(TAC)：琼脂常温下吸水溶胀但不会转变为凝胶。Ito等研究发现，常温下琼脂吸水膨胀，再干燥处理，制成的TAG具有良好的崩解性能，将其用于口腔崩解片的制备可取得良好效果，这是由TAG溶胀作用所决定的。在干燥溶胀的琼脂时，水分从琼脂中蒸发，使形成的TAG的速崩性就是因为它有大的孔径和总孔全积，这能使水分快速渗透，加快崩解。

⑤其他辅料：由于口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小的颗粒，因此在制备口腔崩解片时，还需注意口味问题。Bi等用具有良好流动性和可压性的α-乳糖-水合物聚合物(Tablet-tose，TT)代替α-乳糖制备口腔崩解片取得了较好的效果。为克服口腔崩解片的沙砾感，Koizumi等用甘露醇为填充剂，与樟脑混和压片后加热使樟脑升华，得到孔隙率达20%~30%的片剂，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。Bi等用50%的四丁醇(eryhritol，ET)为填充剂，也能基本克服沙感。且ET口感清凉硬度，对崩解影响很小，目前国内主要使用甘露醇和乳糖作为填充剂，同时作为改善口感的主要辅料。

5、口腔崩解片存在的问题及解决方法

①药物的剂量问题：由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，还需要其口感好，因而在压片时要加入大量的优良崩解剂和矫味剂，而制得的片重、片型如太大，则服用不便，故要求药物剂量要小。所以用以研制口腔崩解片的药物要求是高效、低剂量的药物。

②药物的口感问题：因为口腔崩解片在口腔内释放，因而药物的苦涩感或刺激性味道较重的则不宜制成该制剂，特别是对于苦味较大的药物仅仅加芳香剂或矫味剂是不足以改善口感的。lshikawa等将药物与树脂混合后制成颗粒以掩盖药物苦味的目的。Pfizer　Cima将药物采用高分子材料进行微囊化或制成颗粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。

③制备工艺问题：以前生产口腔崩解片常用冷冻干燥、喷雾干燥等设备，有的工艺需要步骤多、耗时长，有的还需要使用有机溶剂等，由此产生一系列劳动保护及环境污染问题，使口腔崩解片的成本大大提高，限制了此种剂型的发展。由于辅料的发展，使粉末直接压片成为可能，对该类制药的发展具有重大意义。

6、结论

口腔崩解片的研制为急症治疗开辟了新的途径，同时也为解决难溶性药物的口服吸收提供一个新的方法，适用于老年人和儿童用药，尤其对于吞水即呕的癌症化疗病人而言更具相当的使用优势，从而为提高病人生活质量找到了一种解决的办法；此外为野外工作饮水不便的地质工作者和沙漠地区等特殊情况的医疗提供了方便，也为解决以前片剂崩解度不好提供了新思路。口腔崩解片的大力推广，除将推动片剂制备改革外，还将引起制药技术、辅料制作和临床用药的巨大革命，在用药途径的创新上具有划时代意义，必将创造巨大的经济和社会效益。

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