鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
  h2 r/ X8 j/ X(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
. O5 X8 }( j6 k& p  b. V中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
) H8 j, k; T7 `) g# b* S0 ?7 ~摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
统的研究进展情况
7 d4 [7 W1 D0 I7 e, _3 M关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
( d. u* ]; X) ?* f6 q- `1 m统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
; L5 [8 J+ I, q. F7 i1 g给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
0 H# b  e! _( h( a0 c物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
3 v- F$ {* y- t, M4 b$ k全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
6 B% e* `: ~% J9 r1 W1 鼻腔粘膜的生理特性
: `% n. G$ }# B7 j& j+ w& E% k; A鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
4 B" D: C! U# l人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
: ?# f  j  i8 \5 i* O# n7 c膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
% f4 x! K3 ?' g. a由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
% ]4 ]; ^, Z9 z9 ~. p3 G' H鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
4 ~( U$ P" _; y* @- |环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
集，是药物吸收的主要区域
6 ]5 A% E% g" y# }' P2 鼻腔给药的药物动力学
药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
7 K# k% C* t  K环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
4 }' |( L% h- y- M, }* y细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
* o7 y' _# r' |9 R. n  e: B! a8 x存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
+ t+ @0 e) A: ~, f) N' C6 R鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
0 x; W& B# I- _3 鼻腔给药的剂型
' q8 c4 s: t6 L. V, h( ~  q" Y3．1 滴鼻剂
; p/ s( D. S* t1 Z滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
pH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
2 q& w4 j$ Z: E的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
9 y6 T2 c) W8 o5 b; H% V) ?硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
" r5 J& O5 w3 ~  ]" U6 F痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
3 2 喷雾剂
7 l, \6 i3 n, w9 U" e; I7 `, x1 C喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
) ^* y- D% K  i* @7 W/ m的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
9 k  j4 V! d8 m) k* ^9 ^6 _' k. I鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
' U3 g# ?. H) x! s  b" `3 3 凝胶剂
7 ]0 C, O, e# B0 _" `% G) t6 |" D· 72 ·
用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
0 N6 ]' J) Z% m1 Y3 O利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
0 j( w. C  \" Q8 i8 h8 P, ^) c8 x3 4 脂质体
$ y! G' H$ v: T* A, W+ J9 P将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
# r% \0 N# A3 N多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
. t! Y$ K( o2 Y: ?. V, y% O的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
. l1 r' H" F( [( @  \$ Y高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
) _/ o" h4 k9 G! {2 F: W  s" k体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
1 R. \6 A  Z3 U- I' w4 o物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
3 5 微球制剂
2 v. {* k; I0 q, ^- r7 d0 m微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
* ?. \2 z! G# n8 z" x0 U5 B" ]0 X$ y以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
' ]8 S$ P4 P/ w& d# ?  t葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
4 [; M  J1 v. C时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
' J2 t1 M/ L- E; u' N4 o" U1 ?前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
平均粒径为53．54 m一
) i& v- Z' S; {3 6 粉末制剂
将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
: [$ ^! |  A& _4 V+ n# C冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
2 P6 ]: N; q0 A) I0 T% h" p3 7 乳剂
& }( O, g! W; W4 o. `& m将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
3 p7 b$ Q9 u! E7 s) n7 Y的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
- m! U) {9 x* `6 N+ Y6 f的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
& E4 r& @. @& v; b1 [6 h" H乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
8 F  ]& m+ Z& j药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
& O* S6 r% ?" U0 \9 y1 b释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
9 _0 p5 z! c9 p& M( T4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
4 1 药物的理化性质
1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
6 h& L' O/ a6 o& Q1 x$ D' V血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
, o2 o$ O# G6 _- I8 ~6 d* l% e- g生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
, b& _2 g) T6 f$ h- P5 e. Y但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
! H2 Q6 `5 F7 g2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
5 M: S! p/ g9 ?l 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
3 t9 a3 }" i' k+ ~! z& q物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
' f9 U! D- |2 H* [" I; d膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
/ V! i; O- t7 O) ^$ i3 ?1 j# A6 q降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
2 F% w* W. `8 r7 }1 v8 v$ l0 V3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
$ A! ]% g" N9 z  ?% }& C影响鼻腔给药吸收的一大因素。
4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
, X7 l3 O0 |; G# k之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
, A0 F$ c$ X* `' r4 L; }' Z3 ]1 s系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
- i5 u' x* g4 H4 e" L肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
: q9 V1 T# r  ]3 [1 m4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
; a% z0 R% {- m* K物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
8 U% f  T8 V6 z粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
在鼻前庭的药物清除很快。
- R( U" }8 q' }, R4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
4 g! Y9 M2 H2 ?, ]; {% a/ I! {* e鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
, P# V; t; Z- h$ ^8 G运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
' K5 r; e; [$ w6 ~$ e( }" |这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
( f$ h9 ^4 k! ^) [2 u3 k鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
可被酶降解而影响吸收 i。
5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
, B: m  a: U# |' z3 d的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
3 ]7 s! a* Q; h, y+ [6 i( `/ Y合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
& \. ]* P6 J, D7 Z' \, v?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
1 O4 u3 b4 _- D! K  r' z# T酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
# _- Y4 ~8 u9 r( p! D; L* D3 x步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
. X* }$ ]: R) p同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
2 v9 |. F; H9 Q7 x% e6 鼻腔吸收研究的动物模型
近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
" G  i* [9 c4 m1 M! f7 s药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
% g: L) h2 t6 w, e中国药业China Pharmaceuticals
+ g1 e  [% p! f# [+ H综述报告
% |& \- ]( E' E2 ~# \: w药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
- e& J6 s) e) W# H3 @试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
( l+ f$ w/ l7 j& `价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
+ `, E- I- M9 D% v  |; B需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
. q: }! u2 y  T9 U: d$ t& S管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
给药试验时应在标准化环境中进行_20l。
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