鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

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张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
. B) L2 R& W+ U- b  V9 [/ C中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
" @4 J2 ]6 A1 _9 n, S表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
编号英文名称中文名称文献出处
; R$ I5 D& y% k9 a! g1 Starch 淀粉[ 13 ]
. Z# L+ Y& c' j8 |. t0 k7 Q2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
& B8 \( o7 c1 B2 [7 }5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 t, `$ L& P5 T/ J) J7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
- F$ y& R) r' I8 q. `7 Z  z3 L6 h7 b8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
/ j- o+ q! y/ K) M" T' r$ ~9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
% p: S6 d1 l1 f7 w) O  T* i10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
3 o4 y2 u# |$ f11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
  v: S- v8 o; x12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
' M; Z6 {9 n/ `) t17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
/ O5 |# h- s8 F) H" U1 C7 p7 v# x18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
0 w0 U2 v1 _  t+ W4 q20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
# o* A0 z6 K5 ^+ Q) b9 S9 Z/ U. A22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
, ?) Q$ n* L; _% Q' C23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
( c% G+ }2 a+ `# M理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
& L# n# d5 t7 `" P5 a5 t通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
7 C8 o* {5 g4 J: A& n前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
* q9 E/ L. b& y: I# M药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
+ ~7 J. j/ o5 Q腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
: h8 Y7 k2 q9 j) {! u$ y配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
) H8 h0 w9 {& ?7 u之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
6 J. i" X' P" _6 ~/ w吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
9 d/ _1 o; r. c2 G! B, w) a膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
7 y' F3 o2 i3 c+ |径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
究进展。
1 粘膜粘附性高分子材料
- L- K) L* @5 k( Y随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
7 y1 J9 d; y# K! U/ `生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
具体详见表1 。
. a6 ~! |9 b2 X. I& p& i2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
& B: @# U( U: K" L9 q+ p1 ?150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
* C/ L; {# v0 D# S) t呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
! d" f, T' V0 h4 Q211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
/ o" m1 D0 i" s, {溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
  w& F& ?- [  y0 g( N的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
, [4 G: F, J4 n" i: j散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
/ }/ x( ?8 w3 P  Y% B. S% D  l7 E溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
2 x: @3 f$ r  M, `, C) j物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
  `3 C4 z, I5 w7 Q. i羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
dext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
2 }/ e& f1 P. k$ o! y# X制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
SCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
6 h0 G3 Q" \) e% n& t+ i' S' J碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
' q0 E2 m) Q, F, A8 i% c- T征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
* w! H0 P+ I) K6 `电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
2 L' U% |' C  l3 K& m3 e; H/ r7 f" q实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
8 h: F2 ~- f9 ^) Y1 z+ D( G+ @3 |7 d质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
; N; \9 g1 A" K( |, r5 Z5 u; ]用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
8 n1 l  d! b$ c6 f3 {9 s性。
213 喷雾干燥法( Spray drying)
2 X+ ^/ M* Z- Y9 C0 \' E近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
  `. F" \& _( o/ _2 {很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
; V3 W" ?4 o2 w+ c$ O用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
8 v0 }3 `: ^' w批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
7 ?, X- Q9 t+ X0 d5 c可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
  a3 f2 ?; V# m3 u, d4 g7 U; W! h5 Q使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·707 ·
/ Q: w4 J% g* A8 x4 b度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
  A/ R2 G8 C1 S# t3 V在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
$ Y4 i" h& L3 b5 a; E6 W. @  H面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
% p. m- d, q2 T, l7 R/ P7 f4 G干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
; ]" a. c6 ~3 _) N! U; l" ^  w$ O稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
: m- j5 h  W8 f. d3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
  Z+ k4 m( }3 h" ]很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
% x, [7 E$ O+ e) M) ]多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
  Z. m* F/ j  B; y2 Q2 b! r% g6 l,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
2 v4 x8 l# k$ W% A: ?; F扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
6 a" _9 S/ W& F; j) Z# N揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
- V" x8 s% R7 S. H  h和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
. T% \& q; f5 \9 t+ |1 T在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
/ B- ?* v& U( d1 S! |/ s用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
( N) `, t5 k( B6 k/ ^物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
: Q" a5 Q0 }; l1 |的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
+ P' z2 m3 k2 c结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
9 M, V1 Q, Z" {* U低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
) M& }* U2 S2 k& d/ B9 o/ k2 L此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
bopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
7 r$ y' J. R8 l附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
$ E% Q2 c/ S. o9 O# V2 [8 E9 J2 u提供了依据。
9 s$ c. O, M) e312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
1 ?2 g3 Z0 ?/ e5 k似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
6 A( i0 k1 b) C' {# ^突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
3 E: q6 M0 O& Q. B4 J6 \: V的意义。
4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
9 X  N3 z+ q3 B/ `. L* q) y腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
* Z; M0 H# r  x使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
7 A7 [) K) ^4 M等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
  b  k0 o1 w2 {5 T, q载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
$ Z1 s# k. F' u但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
' q: D. i1 Q; j2 C) h* D# b7 \变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
5 A! r+ i# i+ a$ |/ P7 F2 N吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
4 t$ U* M& A9 G/ t# ^: e  R梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
2 `, I* L& A$ D8 h$ b7 `发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
9 }  R5 j* H) q; P& V8 O表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
! M  A: g5 w9 w( m1 Q% R2 T& F括以下几类。
4 H, s! [1 h5 r9 W& R8 m! d  M411 凝集素
凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
# \+ M4 @7 L& E8 a- |原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
  D/ j+ m* f, l* O3 |4 v( C个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
$ L( X7 M2 t3 u+ A8 J: F+ B& e了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
$ b2 m; V8 L5 Q# g  @: P粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
还会与核膜发生强烈的粘附。
412 细菌粘素
! l' u4 |! M0 W许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
0 L" K) z3 G6 D是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
- X2 k& a  J+ K/ E! K2 L但也可能导致免疫反应的发生。
* n1 F' ~' ^1 ?7 u6 m  A6 Z8 p3 b413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
& }6 [0 r+ W% ^9 L3 H将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
结合,起到靶向作用。
414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
( D5 T2 i% ?$ p1 Z. O性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
0 @% C% G/ e" o# v- h) z' H( X还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
/ J5 ~% n# v  W2 z& y! ]5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
- D) ?6 \+ r9 }: N- d) Y2 U' e4 `和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
5 s5 |5 o# d  [6 t理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
; n  ?0 E. A) v值成为影响药物吸收的主要因素。
& U" C9 p* G2 x6 ~1 r8 _511 药物的分子量
; e% B4 w0 s, L9 e/ N8 t/ w" v& TFisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
# X8 D5 |5 [3 N3 Q# `) ]5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
0 W- V8 G, O2 F0 S4 {线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
# \6 D5 d' w- o2 Y7 j现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
. W1 d0 A2 V$ C. a线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
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·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
6 j9 m3 `" f! d1 d" h2 c512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
( F4 ~6 y+ N- n+ A8 p分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
3 M1 m3 x$ E: v" |该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
7 M# R2 Z; I: j, p2 L, X; k2 j" ]过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
# k7 U: O1 L% \该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
8 |  l5 H: `4 w5 e帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
1 ?: n( e+ X& l) `; e雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
: A6 s9 M. l3 j3 U. h打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
$ P) s! _  V0 a/ v2 ~' ~制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
0 M0 g6 H3 J  k3 R: Y直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
4 v; s! a. E  e" x否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
8 M  y: z. K+ S/ U: R( l纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
6 V) a6 l1 j) c7 I鼻腔给药。
7 展望
. f9 P& B% u% D* _目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
7 K) m8 o, c. a5 d4 y$ {2 l+ c有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
3 {; |- b8 h6 Z1 y1 s; b8 `/ \药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
, h+ I3 r9 k8 [. K; b5 R时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
) [0 x5 E. z6 Y" m& O超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
  j5 d  p; f4 i" ~6 b, ]  x现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
' W  j& ]. V6 V" Z" r究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·709 ·
/ t9 T, x6 ?! C! }1 u* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
3 p7 ~, [; Q/ k$ P* T83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
5 N9 t5 Z# [+ B* u# F0 C% ^  k卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
8 Z' Z* S. H% X' o中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
* H; ^) h0 C0 Y1 d. \卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
- n" m: h) t% S6 x- x6 |; b' k第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
% I& F4 D; L% v- y& q滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
6 Y# O% B6 g+ i' A, D且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
5 K0 ~& ]" \" t* l" d* S# }9 FSB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
名:达利全) 在中国上市。
近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
- b3 T' x5 r& H, A! e8 H机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
1 Q- y7 k/ Z* D4 p; Z  I应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
6 }3 t  T3 b% e' u$ j* T9 O物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
8 q+ T% N+ p" P1 b4 o5 g: W4 o即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
2 v4 q. \& g* [5 L& ~5 U8 f规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
1 j. i4 m4 O% M) [其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
9 N( h& o) j; P1 h+ N8 q1 r及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
8 |3 f. a3 {. l! R4 ?冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
述。
1 抗心肌重构作用
' Z# W/ p! d, ^3 i; T# Z3 X- W; CCHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
4 z! K4 o) `( F; _. T- W! |: X脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
+ E  m( A: v) x( b; M% _  D  ]衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
: G- }( r7 T7 h' @! p的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
5 V' m  c* G8 p过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
依赖性。
5 ^( n( [  O( `2 T张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
0 v7 u  @* W- c1 D示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
2 y6 F: ^4 d4 M2 x厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
- \+ H) Y3 R3 \) n0 @$ U0 w同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
β受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
0 {4 Y, [2 t7 A* d" i3 X' _细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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(收稿日期:2004- 11- 16 修回日期:2004- 12- 30)
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