生化药物鼻腔给药的研究进展

mjb96

鼻腔给药系统(nasal dray delivery system ,NDDS)
是指在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身
7 N3 a3 N) E% x3 Q% A) }治疗作用的制剂。鼻腔给药是传统的给药方式,在耳
鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦
2 ^; q) \. P  q7 @$ c4 _! W% z疾病。随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治
+ z. w* V! d, _/ V. y疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到人们的广
泛关注。研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度
6 x3 M) F  g' {% z" L高于口服给药,尤其是随着生物技术的发展,越来越
1 {- H& M5 t- w1 M) T4 c8 z多的生化药物(蛋白质和多肽) 用于治疗各种疾病,而
这些药物一般不能口服给药,因此越来越多的制剂专
! H, }& E' g6 a家把注意力转向鼻腔给药系统。
8 Q# A5 i( S$ x, d! w1 h# ^11 鼻腔给药的特点
9 i5 t, o% D' A- _+ @! F鼻腔作为给药部位,其药物吸收与其它部位相比
+ I8 {/ O; q9 u8 R; g具有以下特点: (1) 给药方便,以滴入或喷入方式给
" n  Q. a! B$ o% r药,患者可自行完成; (2) 鼻腔粘膜上有众多的微细绒
毛,可显著增加药物吸收的表面积,同时上皮细胞下
5 s2 L% y' ?+ h2 ?有许多丰富的毛细血管,故药物能迅速吸收; (3) 药物
" W7 Q( b# ?5 U, o- a' M吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应,鼻粘膜中蛋
白水解酶活性低,对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或
首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药
6 D3 @, d9 t2 b7 o途径; (4) 鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口
腔及阴道等的通透性更高,药物可以很好的吸收; (5)
大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其
. A/ x" `! p- E; I4 r$ m& f% F' \( |3 A它方法的应用来提高。
9 a6 n, ^& a2 o( J+ m# N21 影响生化药物鼻粘膜给药生物利用度的因素
9 [+ F4 A* d" P  Q* |8 X211 鼻腔的生理特点　鼻粘膜血管丰富,粘膜上
皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样
空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,
所以鼻粘膜穿透性较高。鼻腔隙、鼻前庭、鼻腔嗅膜
及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的粘膜,大
大增加了药物吸收的有效表面积。
有许多酶存在于鼻腔分泌物中,并参与药物的代
7 \7 v% E3 X$ U0 K谢。但对胃肠道而言其酶相对较少,对蛋白质类药物
的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸
收并直接进入体内血液循环。但鼻腔中的NADPH
" {; y4 y5 A* ~* u- 细胞色素P - 450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产
+ w0 p7 x; I7 A, @; M生一种“伪首过效应”, Kazuhiro 等在加压素鼻腔制剂
# z8 O5 E2 T1 e+ A2 R4 T中加入蛋白水解酶抑制剂后,其生物利用度得到明显
, h2 U% |% j: p) U/ z1 y$ `的提高。
$ N: c3 w$ R$ V) H8 K8 s9 S212 药物的理化性质　药物的分子量大小与鼻
) Q4 w, U7 u; c' u粘膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越
! V* p, |" G: P  E不易吸收。McMatin 等认为鼻腔药物转运途径可以
有效迅速的转运分子量小于1000 的药物,在使用吸
收促进剂等辅助剂后分子量为6000 或更高一些的药
6 k+ N9 A$ D. b! L+ H; ]$ e物也可以被较好的吸收。目前研究较多的吸收促进
剂有溶血卵磷脂(L PC) 、环糊精(CD) 及其衍生物、胆
- b5 o6 i/ h, m% W2 m  E) Q酸钠( SC) 、甘胆酸钠( SGC) 、牛磺胆酸钠( STC) 及
sodium taurodihydrofusidate ( STDHF) 等,此外还有一
* F  M( j' M' P" y些酶抑制剂。通常上述吸收促进剂可以使胰岛素在
鼻腔给药后的生物利用度达到30 %～50 %。Schip2
# e; g) j4 g. T, e* N. R4 uper 等的研究表明,二甲基- 倍他环糊精(DMβCD) 可
% }8 y1 a! w9 D% }0 }% {使胰岛素的生物利用度几乎达到100 %。
4 F8 ]% P# E7 T6 C9 I( O; i# y213 剂型的影响　液体喷雾剂的生物利用度显
著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没
1 s& x" f; }! ^& Q# j; h有显著差异,但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化
- I6 Y7 o. n  D, p+ u2 C: P学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般
) ?1 d) q( @0 w. n& o3 l比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在
体内的滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻

腔粘膜的接触时间。
8 S5 w4 e' C9 F" x31 剂型　随着药物新剂型与新技术的发展与完
2 t/ a( i2 P. z& T善,生化药物鼻粘膜给药的剂型也得到发展,生物利
, L7 s/ a! ?9 _% m' a用度得到很好的改善。其鼻粘膜给药的剂型有:
8 K' h4 L% U6 ?4 A( N; S311 滴鼻剂　是鼻粘膜给药的常用剂型。鼻粘
膜表面pH 为7139 ,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸
收,药液pH 应在515～715 之间,并调节成等渗或略
; c8 ]6 j# r! \  i; |3 y高渗溶液。生化药物目前应用的有全身性治疗的去
氨加压素,目前国内正在研究的有胰岛素、α- 干扰素
4 s0 l  b9 e+ \6 C: B等滴鼻剂。
( I; |# t! n" V* |6 y. q& X  x312 喷雾剂和气雾剂　药物被直接喷入鼻内通
9 _( t" s) u8 }/ H+ }0 U过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制
3 F5 j5 m; ], T6 r5 O6 ~7 X9 W备时控制药粒在5～15μm 范围,平均直径10μm 比较
2 z+ E" x- A6 ^& Y适宜。Harrus 等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人
鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据,结果表明喷
* C# W; ?8 y2 n" A雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2～3
( ?* s4 s% |2 Z5 a; U" Q0 p4 g倍,说明喷雾剂优于滴鼻剂。滴鼻剂使药液沉积在鼻
腔后部的鼻咽部,并且以小滴分散,其消除速率比纤
毛运动慢,有时还逆向转运,反复使用喷雾剂较滴鼻
剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。
Lee 等用鼻腔给药模型比较了胰岛素粉末喷雾
剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况。加入
STDHF 后胰岛素粉末喷雾剂的生物利用度从219 %
3 X7 u; z# C9 S+ \提高到3718 % ,溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂中加入
STDHF 后生物利用度分别提高到3714 %和1517 %。
2 D2 H# N: L0 `' x表明溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的
吸收与溶液喷雾剂相似。
( f7 E" Y+ S( r( N3 N* w313 微球制剂　微球是近年发展起来的新剂型,
) j5 P: r' }& c- e  m7 H药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而
1 y$ r; k& H  Y) l5 M% s1 b8 C4 D延缓药物释放。微球材料常选用生物粘附性的物质,
0 o% |8 m" Z$ [如:生物粘附性淀粉、甲壳素、葡萄糖、β- 环糊精、聚
左旋乳酸、卡波姆934P、黄原胶等。生物粘附性材料
的运用明显提高了微球在鼻粘膜表面的滞留时间,甲
) m. ?: G0 a& D% ^壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉。
Holmbery 等给志愿者淀粉微球(degradable starch
3 b( f0 _. a1 lmicrospheres , DSM) 每天一次, 20mg 共8d。发现:
DSM 不会对人体纤毛的清除产生负面影响,也不会
( T" V4 k7 Y7 {7 e导致鼻粘膜充血,说明DSM 基本无毒。
Bjork 对包有胰岛素的DSM 进行体外释放研究
表明,其释放与溶胀因子有关,高溶胀因子的DSM 释
放度慢,低溶胀因子的DSM 释放快。DSM 制剂的大
小对吸收至关重要, 其微粒粒径一般控制在40 ～
( ^: n" P8 P" L( p9 a60μm 范围。Bjork 等研究了包有胰岛素的DSM 能明
4 P, A  o1 r' c  d  [, j显增加其吸收,达峰时间为7～10min ,小鼠的血糖浓
5 i/ B0 H1 T$ t$ d- h度在给药30 ～ 40min 后降至最低, 并持续了约
# Y; @* l9 ~. y3 T* l' M30min。绝对生物利用度达33 %。
4 W) r; d. S+ p1 {: V1990 年Illum 等研究了含人类生长激素(HGH)
的DSM 在绵羊体内的生物利用度,大分子激素HGH
# e6 f" f/ s2 r0 s" r, C/ B! l以溶液形式鼻腔给药仅有较低吸收,40min 后达峰浓
$ [# k* t4 ]8 W( o/ ~  v# n1 m度110 mg1ml - 1 ,AUC2813 ,相对生物利用度011 %。
以DSM 作为鼻腔给药后达峰浓度为910μg1ml - 1 ,
5 q7 Y9 c" V2 f, }7 Z( `: fAUC 达89213 ,达峰时间推迟至120min ,相对生物利
用度217 %。
314 凝胶制剂　用聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆
等制成的亲水凝胶,可以作为研制鼻腔给药新剂型理
& g/ z; `+ k3 [. L4 P3 U& L想的高分子材料,它可以延长药物与鼻粘膜的接触时
间,有利于提高生物利用度。
森本等用喷雾干燥法研制胰岛素的聚丙烯酸凝
胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂,经鼠鼻腔给药后,
& j5 z8 s: o2 W降血钙作用明显,表明聚丙烯酸凝胶基质能促进胰岛
素和降钙素的鼻粘膜吸收并且对鼻粘膜无害。
Ting 等用1215 %(W/ V) PVA(Mr14000) 溶液制
; O0 ]2 ^# [  A; J6 o$ Y成凝胶微粒(粒径10～200μm) ,鼻腔给药试验证明,
1 P5 d0 ~. N# ^4 p, n这种凝胶制剂可以用于对热敏感的肽类和蛋白质药
" O0 n* c: `  j+ L; A物的鼻腔给药。
2 B9 ^6 B: y! y315 脂质体脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,
具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓
慢释药等优点,日益受到重视。
脂质体用作多肽类载体,Maitani 比较了胰岛素
* T/ q  h! z6 b( B$ j7 a脂质体与胰岛素溶液的鼻粘膜吸收情况。结果表明
胰岛素脂质体本身不能通过鼻粘膜吸收,用甘氨酸钠
2 D" x( W4 O$ P( U9 H/ M1 @% G预处理胰岛素脂质体后,胰岛素鼻粘膜吸收量增加。
Maramausu 等研究发现豆固醇或豆固醇葡萄糖甘用
作促进剂保护胰岛素免受酶的降解,将胰岛素包封于
具高流动性的DPPC/ SG(7/ 4 摩尔比) 脂质体中鼻腔
& H7 S! x, L% K" B( R. U, Q; l给药时,观察到持久(8h) 高效的降糖作用。Burkmay2
. ^/ k) {8 r; t. Q: ber 研制了以脂质体为载体的NADH 和NADPH 的溶
液型和粉末型鼻腔给药制剂,可用于治疗多种疾病
* Z( E: ~; @3 N1 E( V: c& d4 d! _(如帕金森疾病) 。Frey 也开发了一种含有神经生长
! R/ u1 n: n4 G+ \! D+ D# H+ Q+ g" _因子的脂质体制剂,鼻腔给药时,可通过嗅觉神经到
9 E! y2 X3 n. n, [达脑部发挥治疗作用。
脂质体可作为鼻粘膜免疫佐剂,多种病毒以及牛
血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内
接种;肌外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制
! X" d% m% ?  \2 n9 F特异性IgE 抗体反应,从而阻止吸入或食入抗原时引
起的变态反应;Childs 等首次以人体为对象,研究鼻
" {2 w: @1 t& J$ C内接触脂质体- 蛋白菌苗后引起的免疫反应,提示脂
- w9 U: a  S" w质体可影响局部粘膜免疫应答的强度而不影响全身
8 F% V+ n% l6 v( i应答反应。
阳离子脂质体作为一种可供选择的基因传递载
体具有无毒、无免疫原性、防止核酸被体内物质降解、
( O2 V. R, U1 q6 ~/ R9 |  N+ `易于制备、使用方便等优点,其介导的基因传染已成
为物理化学方法中的最佳选择。Caplen 报道说明了
阳性脂质体介导基因传染用于治疗表性纤维化的可
5 q' I5 {3 z" i6 U' \行性。
6 B( O2 b' r4 D% j* BKlarinskus 等研究了脂质体- DNA 疫苗用于粘
. m0 v- T! r# ~- U" j( Y膜免疫的可能性,将编码荧光素酶的DNA 包封于阳
1 e% r/ `+ {/ O. M0 r1 }2 \& h性脂质体中鼻粘膜给药,提高了鼻腔组织中荧光素酶
的表达,诱导了体液免疫反应,并引起生殖器粘膜、直
肠粘膜以及脾和髓淋巴结中增殖反应和TC 细胞反
应,该实验结果对进一步研究艾滋病等病毒的脂质体
DNA 疫苗用于鼻粘膜免疫提供了重要依据。
# s& I- W( F5 O41 开发前景　随着对蛋白质和多肽类药物鼻粘
" C, F! h% m7 b8 D膜给药制剂的深入研究,已开发成商品和应用于临床
的已有十几种制剂如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去
氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。正在开
% v  p$ g9 j' G( a) D5 L发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶鼻用制剂,
$ O" k/ W8 m- P1 m8 {  s人白细胞干扰素鼻内给药对人体抗病毒活性具有重
要意义,实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染
$ u1 ^- ^# u$ e$ \) d/ ]1 m$ x的经济而有效的给药途径,这为干扰素新制剂的开发
' c8 {4 y: {/ {3 e; C' Q提供了依据。
# j. t3 L; P* X3 a生化药物鼻粘膜给药当前存在的主要问题是分
; H  x1 B4 N2 k0 }" [! T7 N8 Q子量大药物穿透性差,生物利用度达不到要求,有些
药物制剂的吸收不够规则,局部毒性包括刺激性及对
* @! u6 j  U& q, i6 T纤毛的运动妨碍和长期给药所引起的毒性,因而使应
7 L( ]! d% X$ X5 p用受到限制,但随着制剂处方和制备工艺的改进,鼻
腔给药对多肽蛋白质类药物在非注射剂型中的应用
6 F, _+ r* }4 |5 B" ?( D是一个较有希望的给药途径。