中西医结合妇产科学科研究进展——肾主生殖与生殖内分泌紊乱性疾患

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中西医结合妇产科学科研究进展——肾主生殖与生殖内分泌紊乱性疾患

□ 李大金  俞瑾  复旦大学妇产科研究所

　　根据中医脏腑学说，结合现代生殖内分泌及生殖生物学研究进展，着眼于肾主生殖理论与神经－生殖内分泌－免疫调节网络科学规律的有机整合，我们丰富并拓展了肾主生殖理论的科学内涵。按女子七岁肾气盛、七七肾气衰的生殖生理演变过程，我们以补肾为主探索出不同疾病的不同治则，并对补肾在下丘脑的作用进行了较为系统地研究。
　　肾主骨、骨生髓。骨髓作为免疫系统的重要部位，启发我们对生殖免疫性疾病如卵巢早衰、无反应卵巢综合征、免疫性不孕及反复自然流产等妇科疑难疾病进行以补肾为主要疗法的探索。尤其深入研究了用补肾益气清热固胎法对免疫因素引起的反复自然流产（RSA），用清热解毒、养血活血法治疗ABO血型不合的RSA等。在“肾主生殖”理论指导下，我们对治疗以下疾病有所体会：
- r6 _! g2 m& q　　1.补肾化痰法结合内分泌药物提高多囊卵巢综合征疗效
　　俞瑾教授根据多囊卵巢综合征（PCOS）患者腹部肥胖、闭经、多囊卵巢的特征，经过长期临床、实验反复研究，得出了PCOS病机主要在人体生命网络中神经－生殖内分泌－代谢网络失调的论据，并辨证用俞氏温补丸和天癸方为主进行中西医结合治疗，取得了明显高于单纯中医和西医治疗的效果。对多囊卵巢综合征这个目前多发而复杂的代谢综合征的理论、诊断、分型及治疗提出新的看法，而且治疗效果明显提高。在国际生殖医学会议上，受到国内外专家权威的支持和好评。
　　2.补肾柔肝宁心法可显著提高围绝经期妇女健康水平
; m8 `% h+ i7 u; Q5 F7 r　　围绝经期综合征的症状复杂，且病理变化涉及机体的神经内分泌、免疫、心血管、生殖泌尿及骨骼等各个系统。我院用“更年青”治疗围绝经期综合征疗效为92.21%，其中部分服尼尔雌醇无效者改服“更年青”有效，此治疗并不提高血雌激素水平，对细胞免疫功能有调节作用。
　　动物实验研究发现，“更年青”能提高老年大鼠性腺轴ER蛋白及mRNA的水平，使老年大鼠血EP水平上升、中脑中缝背核5－HT含量增加、血P物质水平下降、并提高老年大鼠脾ER含量，同时IL－2、TNF诱生活性增加。灌服“更年青”后大鼠骨小梁面积均数明显增加，骨小梁结构也趋粗壮、完整。经验证，“更年青”通过提高体内ER水平而发生雌激素效应，并由此改善中枢神经递质水平，内分泌功能、免疫功能及骨质代谢，最终改善临床症状，可用于围绝经期骨质疏松症的防治。
　　妇女进入围绝经期，由于体内雌激素的锐减，心血管功能发生明显变化，特别是动脉粥样硬化症（AS）的发病率逐渐接近男性。补肾宁心中药复方以及DHEA均可减轻动脉粥样硬化早期病理改变，预防和减少动脉粥样硬化的形成。DHEA以及补肾宁心方含药血清具有抑制炎症的作用，通过抑制内皮细胞分泌MCP-1，降低内皮细胞表面粘附分子ICAM-1、VCAM-1的表达从而下调单核细胞相应受体CCR2、LFA-1以及VLA-4的表达，阻止内皮细胞对单核细胞的趋化以及之间的相互粘附，保护内皮细胞，延缓动脉粥样硬化的发生发展。
　　3.补肾益气化瘀法治疗子宫内膜异位症
+ d/ |7 i& |& _& \" D$ L+ S4 j  E　　子宫内膜异位症（EM）是子宫内膜腺体和间质种植于子宫以外的雌激素依赖性疾病。近年来，EM的发病率呈逐年上升的趋势，其发病率在生殖年龄的妇女中为10%～20%。EM的病因病机不明，目前尚无理想的治疗方法。因此EM是妇科领域里重大研究课题。探讨它的发病机理及寻找一种有效的治疗方法，已是妇科界努力的一大方向。
$ K) d6 O1 @+ R7 E5 }# a" ~　　依据EM的临床表现及中医学理论，认为EM的病机是气虚血瘀，肾气不足，采用补肾益气化瘀中药复方内异方及外敷方治疗子宫内膜异位症，总有效率为93.75%，妊娠率为75%。临床研究结果表明：内异方可显著降低患者痛经积分及非经期盆腔痛积分，明显缩小卵巢内膜样囊肿，改善基础体温（BBT）类型分布，提高HPS（High Phase Score）评分；显著降低内异症患者经期外周血前列腺素E2（PGE2）、前列腺素F2α（PGF2α）水平，提高6-酮-PGF1α/血栓素B2（TXB2）比值及外周血β-内啡肽（β-EP）水平；显著降低患者血清泌乳素（PRL）水平，提高促黄体生成素（LH）水平明显减少未破裂卵泡黄素化综合症，结合对输卵管的作用，明显提高妊娠率。Boyden小室及鸡胚尿膜囊（CAM）实验显示内异方可显著抑制EM患者在位、异位内膜基质细胞的穿膜能力，同时抑制异位内膜组织细胞间黏附因子-1（ICAM-1）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、血管内皮生长因子（VEGF）表达，上调金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）表达，恢复MMP-9/TIMP-1之间的平衡。
　　在临床实践过程中，我们积极探索治疗EM的单味中药制剂。基于植物雌激素的作用特点，我们认为植物雌激素-葛根素是治疗EM十分有潜力的药物。动物实验及实验室研究显示：葛根素可显著抑制异位内膜组织生长（P<0.001）；减弱异位内膜细胞色素芳香化酶P450蛋白的表达，抑制了异位内膜的雌激素自分泌；抑制异位灶新生血管的形成，减少了异位灶的血液供应。
1 |: a$ _( e! p$ \; k# m　　4.补肾中药调整性早熟儿童青春发育进程
　　近十余年来对儿童真性特发性性早熟的发病规律、诊断及治疗进行了系统的研究，制定了一套调整其青春发育进程的中药治疗方案，包括在起病时诱导其缓解，缓解后巩固并维持疗效，到达正常青春期年龄时，则促使其更好地发育。
  s. Z2 q6 L$ A4 o; `3 G2 G　　实验研究结果显示，滋阴泻火药可明显抑制中枢兴奋性氨基酸递质的释放及促进抑制性氨基酸递质、神经肽Y和β内啡肽的释放，对下丘脑GnRH周期性及紧张性分泌中心均产生显著的抑制作用，使下丘脑GnRH神经元的功能活动显著降低，GnRH的基因表达水平显著下调，GnRH的合成及分泌明显减少，从而明显抑制下丘脑-垂体的促性腺机能。而益肾填精药则可明显抑制神经肽Y的释放，对下丘脑GnRH周期性及紧张性分泌中心均产生显著的促进作用，使下丘脑GnRH的神经元的功能活跃，GnRH的基因表达水平显著上调，GnRH的合成及分泌明显增加，从而明显促进下丘脑-垂体的促性腺机能。
　　临床研究结果显示，滋阴泻火中药能使患儿下丘脑-垂体-卵巢轴功能亢进的程度显著好转，子宫卵巢明显回缩，第二性征显著消退。同时可明显抑制其成骨细胞过度亢进的功能活动，减慢骨骼生长，延缓骨骼成熟，从而可防止骨骺过早融合并改善最终身高。而益肾填精中药则可促使患儿的下丘脑-垂体-卵巢轴及成骨细胞的功能活动重新活跃，子宫卵巢增大，第二性征再现，并出现月经来潮。研究结果还显示，服用安慰剂的对照组性发育及骨骼发育的指标均进行性加剧，不能自行缓解；服用甲地孕酮对患儿下丘脑-垂体-卵巢轴及内生殖器官发育提前的控制比较显著，但不能延缓骨骼的成熟，故对骨骼发育无明显的改善作用。
　　5.补肾活血法防治卵巢早衰
　　我们以部分病人卵巢早衰病人经补肾活血法治疗得以正常妊娠为线索，在实验性卵巢早衰免疫发病机理研究基础上，采用补肾活血中药复方灌服卵巢早衰模型动物，以探讨补肾活血中药治疗卵巢早衰的作用机制。结果显示，灌服中药组外周血E2明显升高，阴道脱落细胞涂片呈现动情周期改变，卵巢内生长滤泡及黄体数明显增加。而且，在免疫早期即行灌服中药的预防组优于经三次免疫后灌服中药的治疗组。灌服中药后抗ZP抗体明显下降，脾细胞对卵透明带抗原的特异性增殖反应明显下降，外周血抗体水平与E2水平呈明显的负相关。卵巢局部细胞因子分析显示，在中药治疗后IL-1表达随闭锁滤泡减少而降低。结果表明，补肾活血中药通过抑制机体对卵巢组织的免疫损伤作用，并抑制卵巢局部介导滤泡闭锁的IL-1表达，从而减缓滤泡闭锁，部分或全部恢复了卵巢的周期性内分泌功能。