中药药剂学——药物新剂型与新技术

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倪 健
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　　第一节  药物新剂型
$ k& C6 P) \3 b' E8 y  g/ m: N　　★一、缓释制剂
　　1、缓释制剂的含义：缓释制剂亦称长效制剂或延效制剂，系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药物作用的一类制剂。
　　2、缓释制剂的特点
3 s1 Q' R; g. |　　（1）能在较长时间内维持一定的血药浓度，从而减少了给药次数。
　　（2）可以克服血药浓度的峰谷现象，使血药浓度保持在比较平稳持久的有效范围内，提高了药物的安全性
　　（3）不宜制成缓释制剂的药物有：生物半衰期（t1/2）很短或很长的药物、单服剂量很大的药物不宜制成缓释制剂。特别是药效剧烈的药物、溶解度小、吸收无规律、吸收差、吸收易受影响的药物，以及在肠中具有“特定部位”主动吸收的药物均不宜制成缓释制剂。
　　3、缓释制剂的类型。按制备工艺及剂型不同，缓释制剂可分为：①骨架分散型缓释制剂。②薄膜包衣缓释制剂。③缓释乳剂；④缓释微囊剂。⑤注射用缓释制剂；⑥缓释膜剂。
　　4、缓释制剂的制法
　　（1）减小溶出速度。常见的方式有：①控制粒子大小。在一定范围内，适当增加难溶性药物颗粒直径，使其吸收减慢而药效延长。但需注意，如果用增大注射液中药物的粒径来延效时，应控制粒径在一定范围内；②制成溶解度小的盐或酯。将难溶性盐类药物混悬于植物油中制成油溶液型注射剂，药物需先从油相分配至水相（体液）而达缓释作用；③将药物包藏溶蚀性骨架中；④药物包藏在亲水胶体物质中；⑤与高分子化合物生成难溶性盐。
2 @( F4 l; \% k/ X　　（2）减小扩散速度。①包衣；②不溶性骨架片；③制成微囊化；④制成植入剂；⑤制成乳剂；⑥制成药树脂；⑦增加粘度。
$ B: [6 g9 i9 }( M: ]　　★二、控释制剂
$ X% \; V8 g5 Q- B; ^　　1、控释制剂的含义：控释制剂系指药物能在预定时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。
! s+ P" }& ^" X. o　　2、控释制剂的特点
; C$ l5 B5 W/ `+ F% Y2 x　　（1）释药速度接近零级速度过程，通常可恒速释药8-10小时，减少了服药次数。同时释药速度平稳，能克服普通剂型多剂量给药后所产生的蜂谷现象。
　　（2）对胃肠刺激性大的药物，制成控释制剂可减少副作用。
' C9 Q' u  l8 M3 ]3 f8 t$ k  P& u8 D　　（3）治疗指数小，消除半衰期短的药物，制成控释制剂可避免频繁用药而引起中毒的危险。
　　3、控释制剂的类型
* `' ?" x7 q  l' [6 A　　（1）渗透泵式控释制剂。渗透泵型片剂的释药速度与pH无关，胃肠道中的离子不会通过半透膜，所以在胃中与在肠中的释药速度相等。
4 a4 H7 Q' A5 A% i, W　　（2）膜控释制剂。常见的有：①封闭型渗透性膜。②微孔膜包衣。③多层膜控释片。④眼用控释制剂。⑤皮肤用控释剂。⑥子宫用控释剂。
1 e. H# b1 I, W　　（3）胃驻留控释制剂。常见的有：①胃内漂浮片；②胃内漂浮-控释组合给药系统。
* P0 q( W- Y1 `  a  K" }　　三、靶向给药体系
) N7 s8 f- }/ j5 x" m* L2 A' ]. X　　靶向给药体系系指药物与载体结合或被载体包裹能将药物直接定位于靶区，或给药后药物集结于靶区，使靶区药物浓度高于正常组织的给药体系。靶向给药可减少用药剂量，提高药物疗效，降低药物的毒副作用，增强药物对靶组织的特异性。靶向给药常见的类型有：①被动靶向制剂，如脂质体、毫微囊等；②主动靶向制剂。如前体药物靶向制剂、含单克隆抗体的药物载体；③物理化学靶向制剂。如磁性制剂、pH敏感的靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂。
　　（一）脂质体
! C) v& C" n0 h' Q5 c. w& k+ U　　1、脂质体的含义：脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中所制成的超微型球状载体制剂。
　　2、脂质体的分类：脂质体可分单相脂质体、多相脂质体、大多孔脂质体
　　3、脂质体的作用特点：①分布部位的定向性；②提高药物的稳定性；③与细胞膜的亲和性；④长效作用；⑤降低药物毒性。
( S  ?8 C" V/ S3 d　　（二）磁性制剂
　　概述：磁性制剂系指将药物与铁磁性物质共包于或分散于载体中，应用于机体后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。主要作为抗癌药物的载体。
- G' Q& E0 |$ p4 S: n　　（三）毫微型胶囊
　　1、概述：毫微型胶囊又称毫微型颗粒或毫微粒或毫微药丸。系利用天然高分子物质如明胶、白蛋白及纤维素类等制成的包封药物的微粒。它是一种在10—1000nm。
　　2、毫微型胶囊的制法：其制备工艺与单凝聚法制备微囊相似，但包封药物的加入方法不同。
: c" g/ n; r) m( p$ y% |+ f7 d) c　　（四）靶向给药乳剂
　　1、靶向给药乳剂的含义：靶向给药乳剂系指用乳剂为载体，传递药物定位于靶部位的微粒分散系统。包括一级乳剂、二级乳剂（复合型乳剂，简称复孔）等。
　　2、靶向给药乳剂的作用机理：其靶向性与乳滴大小、表面电荷、处方组成及给药途径有关。通常以水相为外相的乳剂可通过静脉、皮下、肌内、腹腔注射及口服给药，而以油相为外相的乳剂则不能静脉给药。
　　（五）前体药物制剂
9 I* ~: p2 F* u. H  D　　前体药物制剂系指将一种具有药理活性的母体药物，导入另一种载体基团（或与另一种作用相似的母体药物相结合）形成一种新的化合物，这种化合物在人体中经过生物转化（酶或其他生物机能的作用），释放出母体药物而呈疗效。
　　第二节  药物制剂新技术
8 Y; K6 g6 @* b$ K! S+ l2 ]1 z$ x# Y$ p　　★一、β-环糊精包合技术
  `% ~4 x1 y) O6 Q. K* K　　1、β-环糊精包合物的应用β-环糊精包合物广泛应用于以下方面：①增加药物的稳定性；②增加药物的溶解度；③液体药物粉末化；④减少刺激性，降低毒副作用，掩盖不适气味；⑤调节释药速度。
2 j1 }4 e. Y3 b& J6 f　　2、环糊精包合物的制法：（1）饱和水溶液法；（2）研磨法；（3）冷冻干燥法
* W  z6 ]4 [! W) F　　3、包合物的验证：（1）X射线衍射法；（2）热分析法；（3）薄层色谱法
　　★二、微型包囊技术
! \# @+ z5 M7 j　　（一）概述：微型包囊技术，系指利用天然的或合成的高分子材料（囊材）将固体或液体药物（囊心物）包裹成微小胶囊的过程，简称微囊化，为包合技术之一。微囊的囊膜具有透膜或半透膜特性，因此，其所包含的囊心物质可借助压力、pH、酶、温度等释放出来。
6 L2 }, h  S0 l2 b　　药物微囊化后可延长疗效，提高稳定性，掩盖不良嗅味，降低在胃肠道中的副作用，减少复方配伍禁忌，改进某些药物的物理特性（如流动性，可压性），可将液体药物制成固体制剂。根据需要可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、软膏剂、注射剂及缓、控释制剂等。
; h: ~3 y- o) k' O5 g! f　　（二）微型包囊的方法
　　微型包囊的方法有物理化学法、化学法、物理机械法三类。
) C& q) p+ S. r: R　　1、物理化学法：是在囊心物与囊材的混合物中加入另一物质或溶剂，或采用其他方法使囊材的溶解度降低，自溶液中凝聚出来产生一个新的相。又分为凝聚法、溶剂-非溶剂法、复乳包囊法。
　　（1）凝聚法。有单凝聚法与复凝聚法，是当前水不溶性固体或液体药物微囊化最常用方法。胶凝是成囊的关键，浓度增加促进胶凝；反之，浓度降低到一定程度，就不能胶凝。温度升高不利于胶凝。浓度越大可胶凝的温度越高。
; g+ x8 s9 _3 i  t1 m  t　　单凝聚法：系将药物分散于囊材的水溶液中，以电解质或强亲水性非电解质为凝聚剂，使囊体凝聚包封于药物表面而形成微囊。常用囊材为明胶、CAP、MC、PVA等。用强亲水性非电解质如乙醇、丙酮等和强亲水性电解质如Na2SO4、(NH4)2SO4（其中阴离子起主要作用）作凝聚剂。高分子物质的凝聚往往是可逆的，一旦解除形成凝聚的条件，就可发生解凝聚，使形成的囊消失。这种可逆性，能利用来使凝聚过程多次反复直到满意为止。凝聚囊需固化，如以CAP为囊材，可利用CAP在强酸性介质中不溶的特性，当凝聚囊形成后，立好颂入强酸性介质中进行固体。以明胶为囊材时，可加入甲醛使胺醛明胶分子互相交联而固化。若囊心物不宜用碱性介质，可用15%戊二醛、戊二醇等，在中性介质即可完成明胶的交联。
　　复凝聚法：复凝聚法系指利用两种具有相反电荷的高分子材料作囊材，将囊心物分散在囊材的水溶液中，在一定条件下相反电荷的高分子材料互相交联后，溶解度降低，自溶液中凝聚析出成囊。
- I$ A, g1 |& b' B5 I2 I- T　　以明胶-阿拉柏胶作囊材，用复凝聚法制备微囊的原理：明胶为两性蛋白质，在水溶液分子里含有—NH2、—COOH及其相应的解离基团—NH3+、—COO-。所含正负离子的多少，受介质酸碱度的影响。pH低时，—NH3+的数目多于—COO-，反之，则—COO-数目多于—NH3+。两种电荷相等的pH为等电点。当pH在等电点以上时明胶带负电荷，在等电点以下时带正电荷。阿接伯胶在水溶液中分子链上也含有—COO-，带负电荷。因此，明胶与阿拉伯溶液混合，调pH4-4.5，明胶正电荷达最大量，与带负电荷的阿拉伯胶结合成为不溶性复合物，凝聚成微囊。
　　（2）溶剂-非溶剂法
　　（3）复乳包囊法
) r+ B4 q9 [+ R) t　　2、化学法
$ U% V; ]  k7 d3 Y1 y1 A7 c* ^. ?　　3、物理机械法
% g. G$ ]/ ]9 M) ?3 u: e1 `1 x　　★三、固体分散技术
　　固体分散技术系指使药物在载体中成为高度分散状态的一种固体分散物的方法。这种方法使药物粒子变小、比表面积增加，溶出速度加快，药物的生物利用度提高。
3 s$ \/ d& v! A$ a% T: D5 a　　固体分散物的载体应无刺激、无毒；不与药物发生化学反应，不影响主药的疗效及稳定性；能达到最佳分散状态，且价廉易得。
8 |7 R' a; p8 \+ l5 B- c; c　　1、固体分散物的类型：①低共熔混合物；②固态溶液；③共沉淀物。
　　2、固体分散物的制备方法：①熔融法；②溶剂法；③溶剂-熔融法。B17