鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

mjb96

张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
0 ?9 S( A4 p0 K  j9 @# o6 y& I表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
编号英文名称中文名称文献出处
0 F. m9 M. B& p1 Starch 淀粉[ 13 ]
$ B7 k4 I- j6 l0 q  P. E: y* q: q$ r2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
$ \/ R  A( x8 \3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
/ y9 q( ~/ {( {0 e1 ~" X5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
6 t: v4 q5 }0 l: \# Q- i* R10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
+ S" }: M, Q3 F) C4 H4 U# |" p11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
7 a2 C8 o2 Y, V2 s12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
) b7 w( Y5 t$ i! z15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
+ w5 e. R- N4 a' }+ }; Z6 c1 m16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
+ d; T, [$ u4 b4 W, z& b19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
8 X# o" k. n5 a, s5 X23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
# C! _( P9 y: e等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
2 g- W1 n. K* u3 B% z3 [疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
" @, y, ~( F, M; h, U3 X清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
2 f3 V* g+ Z3 q药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
; ~) v% i1 M% l- S2 o: [成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
2 X, h0 u+ M& m配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
5 f8 |) j8 d3 I  {8 @之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
1 R# h5 T2 `1 P) X! ^0 J吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
1 Z! p+ z, o3 `% F" k- y发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
- R5 {! W# {3 J$ j+ S究进展。
1 粘膜粘附性高分子材料
随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
. g9 K! v; U# s% u7 F具体详见表1 。
4 P4 j8 Y: P8 I2 U2 h% S& K! i2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
' F$ P1 @7 E* @& M: M150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
, {7 u& W3 K' R溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
( n, a0 o& i- G% E* V/ s$ F- N" S溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
8 O9 f# L, S' I1 C# i# ~物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
" T( e8 l( y9 c) w* J9 l/ i; L的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
% H* `2 J& x: {- P羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
dext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
* ?" u. B0 j" O& S5 j制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
* l5 n3 a5 ?, v( @$ z- X8 E8 d212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
SCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
1 g3 k2 t* V- z3 k' f3 j& T碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
) c% r2 O$ n# X! t: Z小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
4 z+ y% w  a3 y+ A: l& L" q! o  l! J用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
% Q4 B$ w) d& z7 \) _$ F4 ]& E项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
性。
213 喷雾干燥法( Spray drying)
近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
6 P6 I+ `( d) X( F用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
; s0 ], s+ D$ F" j+ R可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
% [" Y! b' {" i使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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2 J& s4 L  l/ L6 I: a$ z  Z& a度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
. i0 l; i; W# b0 E' d面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
" T! Q  L  C, `0 ]- Y于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
/ m7 C% ^: R" O* j: _9 A( _) s6 I乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
6 a4 g" a) x/ Q* L) B$ {1 }乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
- S* d- X: B! l  g+ k: \9 R; Z块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
* v; T, r. Z& f  e1 ?面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
) G" ^0 ^- ~3 F7 P6 ~" K1 t3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
, r1 E. e* ?# T等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
* y! n8 u9 B# j311 震荡流变学测定方法
2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
9 i/ e) x( A" T- _7 t  q2 p* W# J,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
3 @/ n" i$ b. H粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
+ T0 `! Z; X9 L! ~1 u其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
; h# h, ]# ]# `6 r- U% B和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
) L% r4 k( O: u用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
# v8 D1 e  s' u: {+ |7 o% g9 v物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
2 X- s0 P3 I8 C$ `5 v# v的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
/ |2 p. e: N. b- ]" N% h. _& e低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
6 i+ P5 S& K8 o5 s  c7 `bopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
0 Z. ?9 r  ]& k6 K/ d7 L4 J3 ^卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
$ h4 |  I1 w: O# `! ?附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
提供了依据。
7 A, ]; {! q! [# r* I" ^" p312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
3 a5 a- k6 K; @EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
1 F  {6 p6 y' m# E! R! M3 H) c) g0 X突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
* @. M6 L& ]- z- B6 t$ h4 Q" o& G接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
" U5 e5 d$ J9 N: ?( L/ O1 {的意义。
" E9 i. b! n( e4 p5 y4 粘膜吸收促进剂
在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
" m0 S* ^1 k- o! O& v腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
: p3 a& [& S$ q时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
! T( I9 A2 K4 c. a但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
& e" G, C6 ^+ }& m2 _+ `" |2 i* M% ]对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
8 q& B% i2 }4 b促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
1 D9 b, c0 D& ]7 P( S8 k) G吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
: O0 E/ Z! l6 t+ y, x7 t大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
6 W; [' `) m* X( Q+ q: F表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
括以下几类。
7 `; }4 u6 F) N; d411 凝集素
+ N4 ^- s4 _/ M: B凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
8 u6 p* \0 V; S' j: e原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
8 f& ~) _  c  a6 b" ]7 _有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
. _. Q, z" s: c6 \" }了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
( \6 c% ^0 P. @% s( o粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
& g* P% l) T. Q以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
还会与核膜发生强烈的粘附。
& c  k0 s7 _3 }( s1 F2 Z* R412 细菌粘素
) P/ ?, ?2 T6 o: w( @: J许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
: Z8 I* L: y* U1 k& D, k是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
+ D1 L" u# a' }但也可能导致免疫反应的发生。
413 粘膜表面的氨基酸链段
+ g6 F, y/ h( o% k某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
* d2 \5 @: e) h; V/ O1 x  b6 H0 ~将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
" w) j& Z2 A0 p1 M& q- u结合,起到靶向作用。
; D) q  Z1 v5 V$ A, }414 抗体
抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
8 N) }) g. C  W: E5 鼻粘膜给药途径的影响因素
; z2 S- h  j/ X  y+ G当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
- E% z( U# L* d和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
: d# X0 q% j9 S" n理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
  a, e! {5 e1 s& N! h程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
值成为影响药物吸收的主要因素。
511 药物的分子量
Fisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
2 y- n4 p% |, o  k; E/ `4 ?6 W5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
3 S% S9 E2 Z) e+ e. v进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
2 Y& u7 X; n- O2 X. j$ c线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
. M4 t% I" T$ W6 t& z线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
& D4 ^; C$ L' R5 l9 C+ {  P" g粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
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·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
8 F  a) O% |# y+ j对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
$ m) N: m: o) |# t7 d1 l" N验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
( O$ C/ }, [' x/ \1 r收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
7 [3 i7 B, S4 Q# E! Q9 Y该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
/ A, o0 g5 n, {% B$ C管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
8 J1 v5 @/ d9 P6 g7 H* p  l3 `一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
/ o2 k2 ~' `4 _在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
) X1 e, r, N& Z5 Q6 U6 y用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
' N' Z; F1 p# }+ c8 P) ?膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
" Z& N8 j, L3 |0 m" E6 s, T过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
/ ?5 P+ [' f2 [# z$ E( ?% B, P障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
" J  f* H$ }$ p5 T该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
) C" x8 Q+ G2 w+ Y/ x8 X+ f! X制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
- y% D4 m5 F$ q8 d6 ^5 |直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
' M# ]& v* L. N% u; B$ u/ m性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
$ E0 p3 T# H  P* ]9 Z7 P1 |4 x延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
8 `& L( `2 l3 ^, L. O微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
9 X$ K! O: N* Y! e# }纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
5 s; R, m* L$ n! _/ Z) s7 G: G鼻腔给药。
7 展望
目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
: T2 `: t  @2 {, T8 d超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
" e5 Q3 Y7 }1 G性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
% v4 o2 s% Z+ A6 D% U' }  d* H6 X制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
0 c, o5 K7 D2 y6 B/ r术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
" C3 ?8 U; Q4 Y参考文献
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( ]: D! e; j9 f中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·709 ·
* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
. u& X; _3 I+ A+ |: k  k0 Y$ O$ p+ [卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
9 |5 n) C. t; B5 p9 p) F( C中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
' S- L4 K- F- T6 i滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
: _1 o" @5 C1 F度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
- R5 I0 n1 ]: a' w% }/ wSB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
# E3 q, Z% u2 l  t" B细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
名:达利全) 在中国上市。
8 ]3 f" h8 w2 ?4 @* F近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
* [0 L* _0 V1 O. Z+ c4 d8 d机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
% B5 S* K" f) p8 B, w0 P应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
/ r$ W% c: N: q* Q即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
2 ~' {& ]/ |+ Z! R  M规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
, ~0 s5 l" l( ]( }其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
: X) }- v3 C- {3 D0 ], z9 U及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
述。
1 抗心肌重构作用
CHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
5 T/ N" o6 [! a; @/ w9 x  \等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
) h  Q* W+ x% f* V' s8 v脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
依赖性。
张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
5 _0 A2 l! M, t9 ]2 y, K3 Z) m% Q1 Z和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
1 C% s8 s- L* ^5 }( L/ U6 P! E示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
7 \) L: y6 j% k$ v% O# m) Z/ o厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
6 U6 ^8 o- x: Y! t$ S6 D3 }同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
β受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
! H) Q% o2 e$ r4 u5 F离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
) y1 X* v7 y1 g3 }6 ?0 p细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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