生化药物鼻腔给药的研究进展

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鼻腔给药系统(nasal dray delivery system ,NDDS)
是指在鼻腔内使用,经鼻粘膜吸收而发挥局部或全身
治疗作用的制剂。鼻腔给药是传统的给药方式,在耳
鼻喉科应用极为广泛,一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦
疾病。随着新辅料和治疗新技术的应用,发挥全身治
( `* o& o; f3 O9 O疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到人们的广
泛关注。研究发现许多药物的鼻腔给药生物利用度
9 U: ?. o  i8 R$ F$ M高于口服给药,尤其是随着生物技术的发展,越来越
4 Q& g0 B* U6 g) E6 c) f$ n/ w多的生化药物(蛋白质和多肽) 用于治疗各种疾病,而
这些药物一般不能口服给药,因此越来越多的制剂专
0 {5 D; ^4 `. ]/ i! ^家把注意力转向鼻腔给药系统。
3 i, j9 J. z* R; [( ]3 Y& Z11 鼻腔给药的特点
! K7 m, r: y% {: \鼻腔作为给药部位,其药物吸收与其它部位相比
具有以下特点: (1) 给药方便,以滴入或喷入方式给
( A4 R2 J6 o' h! k药,患者可自行完成; (2) 鼻腔粘膜上有众多的微细绒
$ R6 U4 p. J/ _毛,可显著增加药物吸收的表面积,同时上皮细胞下
有许多丰富的毛细血管,故药物能迅速吸收; (3) 药物
1 Q1 N9 B) Z8 L6 \吸收后直接进入体循环无肝脏首过效应,鼻粘膜中蛋
白水解酶活性低,对在胃肠液与胃肠壁膜中易代谢或
- R6 ^. B' U9 ?. J6 a首过效应很大的肽类与蛋白质类药物是有效的给药
0 Q- z* }- L. g0 j& t0 ]途径; (4) 鼻粘膜比其它部位的人体粘膜如胃肠道、口
& K. O$ i( S+ B; e- d9 R+ F腔及阴道等的通透性更高,药物可以很好的吸收; (5)
大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其
: {4 \/ i) M$ r$ j它方法的应用来提高。
0 X# |+ i' V# R! ]21 影响生化药物鼻粘膜给药生物利用度的因素
211 鼻腔的生理特点　鼻粘膜血管丰富,粘膜上
皮毛细血管及腺体周围毛细血管的内膜具有窗格样
1 z$ i8 x: N: b/ L% I4 g空隙,使血管与组织之间容易进行体液及物质交换,
* }. I4 n5 E3 |% h. s) |) a& ^- W所以鼻粘膜穿透性较高。鼻腔隙、鼻前庭、鼻腔嗅膜
* J7 e5 M7 @7 t" {) `及鼻甲前一小区域外,均为具有纤毛上皮的粘膜,大
大增加了药物吸收的有效表面积。
) s" r8 X: |# K, z, o% n* {% u有许多酶存在于鼻腔分泌物中,并参与药物的代
谢。但对胃肠道而言其酶相对较少,对蛋白质类药物
3 U4 X! V- K+ F* I0 T% G; L的分解作用比胃肠道粘膜为低,因而有利于药物的吸
收并直接进入体内血液循环。但鼻腔中的NADPH
- 细胞色素P - 450 酶的含量较肝脏高3～4 倍,能产
生一种“伪首过效应”, Kazuhiro 等在加压素鼻腔制剂
8 d5 J/ m! S: o" G5 N! ^, K' n' P: [中加入蛋白水解酶抑制剂后,其生物利用度得到明显
的提高。
# D) x9 c' o7 A( W1 r212 药物的理化性质　药物的分子量大小与鼻
% T6 [" m$ N+ x* s2 j粘膜吸收程度有着密切的关系,药物的分子量越大越
0 \9 l, r4 I7 g4 _) {$ S" g不易吸收。McMatin 等认为鼻腔药物转运途径可以
有效迅速的转运分子量小于1000 的药物,在使用吸
收促进剂等辅助剂后分子量为6000 或更高一些的药
物也可以被较好的吸收。目前研究较多的吸收促进
+ F- y/ v$ R/ G剂有溶血卵磷脂(L PC) 、环糊精(CD) 及其衍生物、胆
酸钠( SC) 、甘胆酸钠( SGC) 、牛磺胆酸钠( STC) 及
+ q" h' q. D$ ^+ dsodium taurodihydrofusidate ( STDHF) 等,此外还有一
些酶抑制剂。通常上述吸收促进剂可以使胰岛素在
7 k* L  A" b0 h鼻腔给药后的生物利用度达到30 %～50 %。Schip2
$ o1 F+ x# l+ f7 }8 M+ O$ Uper 等的研究表明,二甲基- 倍他环糊精(DMβCD) 可
2 S& U& o3 I* j- X9 ?, D8 ^* s使胰岛素的生物利用度几乎达到100 %。
: x9 x$ m# o0 T213 剂型的影响　液体喷雾剂的生物利用度显
. g! ~$ p( e  g+ I) [# |/ g著高于滴鼻剂,粉雾剂与液体喷雾剂的生物利用度没
有显著差异,但是粉雾剂比液体喷雾剂具有较高的化
学稳定性和微生物稳定性。粉末制剂、凝胶制剂一般
% ?! q# K+ l* y比液体制剂有较高的生物利用度,原因是这些制剂在
* a/ b: N8 k" r+ b* z体内的滞留时间往往比液体制剂长,延长了药物与鼻

腔粘膜的接触时间。
31 剂型　随着药物新剂型与新技术的发展与完
善,生化药物鼻粘膜给药的剂型也得到发展,生物利
" g5 I! u; U0 c; J" @* K8 P用度得到很好的改善。其鼻粘膜给药的剂型有:
, l9 v$ X1 j2 s+ Z. G1 V1 ^311 滴鼻剂　是鼻粘膜给药的常用剂型。鼻粘
9 }& C. @2 z8 k; B1 a膜表面pH 为7139 ,为防止鼻粘膜水肿并促进药物吸
收,药液pH 应在515～715 之间,并调节成等渗或略
高渗溶液。生化药物目前应用的有全身性治疗的去
" J' m! \; h! Y" n2 V7 p8 \氨加压素,目前国内正在研究的有胰岛素、α- 干扰素
等滴鼻剂。
312 喷雾剂和气雾剂　药物被直接喷入鼻内通
% a0 `0 V% N) S  W+ G' z# j/ g过药物的直接吸收和肺部的间接吸收产生作用。制
备时控制药粒在5～15μm 范围,平均直径10μm 比较
! ^7 s5 P* q* F- ?0 S) N' M适宜。Harrus 等比较去氨加压素滴鼻剂和喷雾剂人
鼻腔吸收后的药动学数据和药效学数据,结果表明喷
" c7 d+ N, x" b% n: h  P雾剂比滴鼻剂吸收快,生物利用度比滴鼻剂高2～3
倍,说明喷雾剂优于滴鼻剂。滴鼻剂使药液沉积在鼻
腔后部的鼻咽部,并且以小滴分散,其消除速率比纤
毛运动慢,有时还逆向转运,反复使用喷雾剂较滴鼻
* a+ L0 b1 c3 s2 Y: r6 ^" t剂对鼻粘膜引起的病理变化少得多。
8 v4 j3 W& A. `$ I2 V2 E7 ?9 ]. gLee 等用鼻腔给药模型比较了胰岛素粉末喷雾
剂、溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂的吸收情况。加入
4 C2 v5 b: h8 V5 D2 z, j6 G6 zSTDHF 后胰岛素粉末喷雾剂的生物利用度从219 %
: z8 }- p  |% C0 D1 f7 ]8 c提高到3718 % ,溶液喷雾剂和溶液滴鼻剂中加入
2 D4 \4 d5 J$ GSTDHF 后生物利用度分别提高到3714 %和1517 %。
& M8 W; r5 {) d% y" X表明溶液喷雾剂比溶液滴鼻剂吸收好,粉末喷雾剂的
吸收与溶液喷雾剂相似。
313 微球制剂　微球是近年发展起来的新剂型,
  b) A9 }. L+ B5 w) Q& u' l( J- C药物被包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面,从而
2 K% K+ u8 O" [% x; q延缓药物释放。微球材料常选用生物粘附性的物质,
; u( w# p3 H0 }. h8 W; H如:生物粘附性淀粉、甲壳素、葡萄糖、β- 环糊精、聚
8 _+ H# a9 J- ]! ]1 w" p左旋乳酸、卡波姆934P、黄原胶等。生物粘附性材料
9 x5 G1 N# g  W2 @8 Q+ g( m( j的运用明显提高了微球在鼻粘膜表面的滞留时间,甲
壳素的粘附性明显高于生物粘附性淀粉。
Holmbery 等给志愿者淀粉微球(degradable starch
microspheres , DSM) 每天一次, 20mg 共8d。发现:
# U% p( J9 L4 E' B% aDSM 不会对人体纤毛的清除产生负面影响,也不会
5 C, e& i% D0 N导致鼻粘膜充血,说明DSM 基本无毒。
Bjork 对包有胰岛素的DSM 进行体外释放研究
% `$ u' ?8 {, ~. M& K表明,其释放与溶胀因子有关,高溶胀因子的DSM 释
3 e! C( T( u. k7 c放度慢,低溶胀因子的DSM 释放快。DSM 制剂的大
; l3 `! Y% c* a2 e% ^8 F) Q小对吸收至关重要, 其微粒粒径一般控制在40 ～
$ d2 M% v0 ^3 h* e" G5 W60μm 范围。Bjork 等研究了包有胰岛素的DSM 能明
显增加其吸收,达峰时间为7～10min ,小鼠的血糖浓
度在给药30 ～ 40min 后降至最低, 并持续了约
30min。绝对生物利用度达33 %。
1990 年Illum 等研究了含人类生长激素(HGH)
的DSM 在绵羊体内的生物利用度,大分子激素HGH
4 S1 Y; O9 o, W, H0 H以溶液形式鼻腔给药仅有较低吸收,40min 后达峰浓
. [! e+ c1 U: Z5 q; y8 p& L& W度110 mg1ml - 1 ,AUC2813 ,相对生物利用度011 %。
, b# N+ d4 |  w7 m6 d. v/ V* E以DSM 作为鼻腔给药后达峰浓度为910μg1ml - 1 ,
AUC 达89213 ,达峰时间推迟至120min ,相对生物利
用度217 %。
314 凝胶制剂　用聚丙烯酸、聚乙烯酸、卡波姆
等制成的亲水凝胶,可以作为研制鼻腔给药新剂型理
想的高分子材料,它可以延长药物与鼻粘膜的接触时
间,有利于提高生物利用度。
& }; n: _# ?* H  h森本等用喷雾干燥法研制胰岛素的聚丙烯酸凝
% R2 O! f+ Z: J8 C# t胶剂和降钙素的聚丙烯酸凝胶剂,经鼠鼻腔给药后,
降血钙作用明显,表明聚丙烯酸凝胶基质能促进胰岛
素和降钙素的鼻粘膜吸收并且对鼻粘膜无害。
- g6 K( O( P5 f/ x* x+ O3 HTing 等用1215 %(W/ V) PVA(Mr14000) 溶液制
5 ]8 v3 T5 m3 P成凝胶微粒(粒径10～200μm) ,鼻腔给药试验证明,
9 ?6 i$ `% o! ]/ w- B" c这种凝胶制剂可以用于对热敏感的肽类和蛋白质药
3 w# \3 @2 r- F0 z: j% k4 J: n' n物的鼻腔给药。
315 脂质体脂质体作为鼻腔给药的一种新剂型,
具有刺激性小、生物利用度高、不良反应小、可持续缓
慢释药等优点,日益受到重视。
! W4 l6 l% h9 M) m- l! o脂质体用作多肽类载体,Maitani 比较了胰岛素
脂质体与胰岛素溶液的鼻粘膜吸收情况。结果表明
% O  {2 o* v" l6 K' O: }7 P0 C胰岛素脂质体本身不能通过鼻粘膜吸收,用甘氨酸钠
预处理胰岛素脂质体后,胰岛素鼻粘膜吸收量增加。
' @! N9 m  |5 A7 c0 `& q6 H3 RMaramausu 等研究发现豆固醇或豆固醇葡萄糖甘用
作促进剂保护胰岛素免受酶的降解,将胰岛素包封于
具高流动性的DPPC/ SG(7/ 4 摩尔比) 脂质体中鼻腔
- N. G' I8 g$ |给药时,观察到持久(8h) 高效的降糖作用。Burkmay2
er 研制了以脂质体为载体的NADH 和NADPH 的溶
) K5 T' q$ }2 y液型和粉末型鼻腔给药制剂,可用于治疗多种疾病
# o: a$ v) C$ R( E' _8 {* W(如帕金森疾病) 。Frey 也开发了一种含有神经生长
  D1 S) E' Q  l+ f7 E7 ?因子的脂质体制剂,鼻腔给药时,可通过嗅觉神经到
+ T- U5 U2 Z7 W达脑部发挥治疗作用。
脂质体可作为鼻粘膜免疫佐剂,多种病毒以及牛
4 N- F: m/ b, _9 e血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内
: ]! R- N; F  `5 B0 j9 I接种;肌外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制
特异性IgE 抗体反应,从而阻止吸入或食入抗原时引
$ j% {& `* f( T: w, _6 a: k起的变态反应;Childs 等首次以人体为对象,研究鼻
内接触脂质体- 蛋白菌苗后引起的免疫反应,提示脂
% _( D; X" O1 H: f  C质体可影响局部粘膜免疫应答的强度而不影响全身
应答反应。
& ~" ?! a( ~9 g- w阳离子脂质体作为一种可供选择的基因传递载
# _" o' R% }. R体具有无毒、无免疫原性、防止核酸被体内物质降解、
2 t4 _) K6 I" `2 D- T( x3 z+ m易于制备、使用方便等优点,其介导的基因传染已成
为物理化学方法中的最佳选择。Caplen 报道说明了
阳性脂质体介导基因传染用于治疗表性纤维化的可
行性。
/ E% F3 E- F+ I* n. @) q- yKlarinskus 等研究了脂质体- DNA 疫苗用于粘
3 v& p' R' K' U, {" T/ d膜免疫的可能性,将编码荧光素酶的DNA 包封于阳
性脂质体中鼻粘膜给药,提高了鼻腔组织中荧光素酶
的表达,诱导了体液免疫反应,并引起生殖器粘膜、直
! l' z# D5 g0 b+ u! L  n3 y肠粘膜以及脾和髓淋巴结中增殖反应和TC 细胞反
4 T6 i7 A: Y) q/ I( n+ v应,该实验结果对进一步研究艾滋病等病毒的脂质体
DNA 疫苗用于鼻粘膜免疫提供了重要依据。
41 开发前景　随着对蛋白质和多肽类药物鼻粘
: S# w4 B' [3 z# i5 C膜给药制剂的深入研究,已开发成商品和应用于临床
' |  P$ h2 w3 Z的已有十几种制剂如鲑鱼降钙素鼻喷雾剂、高浓度去
$ |8 D7 `8 e9 Z3 l" U% e; y氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。正在开
+ I" V+ A" q, D' Y: X" m2 q/ J发中的破伤风疫苗和白喉类毒素疫苗凝胶鼻用制剂,
人白细胞干扰素鼻内给药对人体抗病毒活性具有重
% N# t$ s# ~5 `6 {要意义,实验表明干扰素鼻内给药是防治呼吸道感染
的经济而有效的给药途径,这为干扰素新制剂的开发
, {( m# Y" X( a5 ~* H# A提供了依据。
生化药物鼻粘膜给药当前存在的主要问题是分
: y. Y2 X7 j% l2 ]$ K子量大药物穿透性差,生物利用度达不到要求,有些
药物制剂的吸收不够规则,局部毒性包括刺激性及对
/ ]4 @- e/ v, q" t1 t* r! X纤毛的运动妨碍和长期给药所引起的毒性,因而使应
用受到限制,但随着制剂处方和制备工艺的改进,鼻
腔给药对多肽蛋白质类药物在非注射剂型中的应用
是一个较有希望的给药途径。