泡腾片的常用辅料及制备方法

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王淑华1，林永强2 （1.山东省生物药物研究院，济南 250108； 2.山东大学药学院，济南 250012）

泡腾片是以适宜的酸和碱为崩解剂制成的一种片剂。泡腾片入水后会产生大量二氧化碳气体从而迅速溶解，药物起效迅速，生物利用度高，携带方便且成本低，故近年发展较快。目前临床上常用的泡腾片主要有口服泡腾片和阴道泡腾片。口服泡腾片适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，质量较好的口服泡腾片泡腾完毕后即为一杯酸甜可口的饮品；阴道泡腾片用于局部治疗，使用方便，可增加药物与人体的接触面，提高药效，同时可避免污染衣物。泡腾片主要用于非甾体抗炎药、H2受体拮抗剂、抗生素、无机盐、维生素、微量元素、牙科用药、消毒用药、妇科用药、中草药泡腾片剂等[1]。现将泡腾片的常用辅料及制备方法介绍如下。 1 泡腾片常用的酸源 5 H7 P" S( n- g4 Q泡腾片常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸。 1.1 柠檬酸 柠檬酸在药剂中主要用作矫味剂、缓冲剂、抗氧增效剂、酸性泡腾剂，是目前应用最广泛的泡腾剂酸源，适于各种泡腾片[2]。柠檬酸易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，在65%～75%的相对湿度下即可吸收大量水分，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题。因此，生产时应控制车间温度在（18～20）℃，湿度30%以下；储藏时应采用密闭性好的防潮容器。 0 w8 s# f* V! a+ s柠檬酸的用量没有特殊的规定，一般泡腾时间在5 min之内即可。柠檬酸与碳酸氢钠的最佳产气摩尔比是0.76:1，溶解最快的摩尔比是0.6:l，酸的用量往往超过理论用量，以利于稳定及适口。 为解决柠檬酸易吸潮以及酸碱反应的问题，可采取以下办法：（1）将柠檬酸与乳糖、甘露醇充分混合研磨后以聚维酮（PVP）的乙醇溶液制粒；（2）用聚乙二醇（PEG）包埋柠檬酸或碱以减少酸碱的接触；（3）以无水大颗粒（20～30目）柠檬酸直接压片。无论采取何种措施，必须保持一定的温度和湿度。 , p% Q% r, P2 s: ?& U* [1.2 酒石酸 酒石酸在药剂中用作酸化剂、矫味剂、络合剂、抗氧增效剂和泡腾剂。酒石酸的酸性较柠檬酸强，易溶于水，是一种优良的泡腾酸化剂[1]。以酒石酸为泡腾酸化剂，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作。酒石酸易与很多矿物质产生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发生混浊，虽不影响药效但影响澄清度，一般需加入色素掩盖。罗氏公司的维生素C泡腾片（力度伸）采用酒石酸做酸源是一个很成功的例子，产品深得儿童喜爱。 9 k( T5 `# b, W1.3 富马酸 富马酸在药剂中用作酸味剂、pH调节剂和泡腾剂[2]。富马酸没有吸湿性并具有极好的润滑作用，可以彻底解决压片过程中的粘冲和吸潮问题。其不足之处是水溶性不是很好，酸性较弱，所以，泡腾过程较缓慢，最后总是在水表面留下一点残渣。 4 K( g/ a( h' u) @  `7 J1.4 己二酸 己二酸在药剂中常用作片剂的水溶性润滑剂和泡腾剂[2]。其性质与富马酸类似，具有较好的润滑作用，不吸潮，但是泡腾过程较慢且有残留。 ' s; p+ X1 l/ l5 R# q8 X. k7 K1.5 苹果酸 苹果酸在药剂中用作酸化剂、泡腾剂、pH调节剂、矫味剂和抗氧增效剂。口味较好，在泡腾片中常代替柠檬酸，其不足之处是吸湿性较强，容易粘冲[2]。 2 泡腾片常用的碱源 常用碱源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，其中以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用。碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳。使用方法一般是将PVP乙醇溶液与酸分开制粒，或取结晶状态的碱直接压片。使用碳酸氢钠、碳酸氢钾时应注意干燥颗粒的温度不能高于60℃，否则，易使碳酸氢盐分解，产生碳酸盐、水和二氧化碳。 3 润滑剂 % s. L7 H) X; d: h润滑剂对泡腾片的制备起着十分重要的作用，如选择不当可影响产品的制备和性状。润滑剂分水溶性和水不溶性两类。常用水溶性润滑剂包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸等；常用水不溶性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。 阴道泡腾片润滑剂的选择范围较广。口服泡腾片一般选择水溶性润滑剂，最常用的是聚乙二醇6000，一般需粉碎过160目筛后使用，用量多在总重量的5％以内，过多使用会增加粘冲。十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁有发泡作用，但影响澄清度，一般不用。L-亮氨酸润滑作用较好，用量为总重量的5％以下，使用前需过筛、烘干，缺点是价格较贵。苯甲酸钠曾用于阿司匹林泡腾片，用量为总重量的5％。油酸钠、氯化钠、醋酸钠的润滑作用有限。此外，氯化钠可作为引湿剂使用。 有使用微粉硅胶作口服泡腾片润滑剂的报道，泡腾后为混浊均匀溶液，加色素可稍加掩盖；也有使用JRS公司的硬脂酰富马酸钠作润滑剂的报道，泡腾后，溶液表面覆盖了一层膜。 . t& T& ^1 D7 k+ ~. v4 填充剂、黏合剂、发泡剂 0 d6 x6 O! _$ F- M阴道泡腾片常用的填充剂有淀粉、微晶纤维素、糊精等。常用压片方式有酸碱分开湿法制粒、直接压片；常用黏合剂有羟丙甲纤维素（兼有发泡功能）水溶液、PVP乙醇（水）溶液、烯酸树酯水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆等。用PVP乙醇（水）溶液作黏合剂时，容易吸潮，有人建议，使用聚乙烯吡咯酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物做黏合剂。此外，异丙醇、PEG(12 000～20 000)的异丙醇或乙醇溶液及低相对分子质量的PEG (4 000～6 000)也可用作黏合剂。为增加阴道泡腾片的发泡功能，常加入吐温-80、十二烷基硫酸钠、十六醇等，可同时增加主药的溶出度。 口服泡腾片常用填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖等水溶性辅料，常用黏合剂有PVP乙醇（水）溶液、乙醇等，最好不要加入发泡剂，以免影响泡腾后外观。 & W6 L4 o6 r  F7 K. L! ~$ t5 矫味剂、甜味剂、香精、色素 口服泡腾片中加入适量的矫味剂、甜味剂和香精，可以改善口感，增加患者的顺应性。 4 v; Y- K( a, D  a: }' U$ X矫昧剂主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为0.5%～3%，以喷雾干燥的矫味剂效果最为理想。 中国药典2005年版收载的甜味剂有阿斯帕坦、甜菊素。FDA规定阿斯帕坦的日允许使用量为量50 mg/kg，欧盟规定的使用量为20 mg/kg；甜菊素的安全范围很大，小鼠口服LD50>8.2 g/kg。 3 B3 M$ x( _" u" C4 x2 ]) M8 c* F2 f香精有甜橙味、柠檬味、橘味、苹果味、菠萝味等多种口味，可根据需要选择使用。口服泡腾片可酌情加入少量符合国家食品添加剂标准的色素，加入量应符合规定。湿法制粒压片时，色素通常是先与部分辅料混匀，再加入到干燥后颗粒中去。 + Y' g; j, w  g, P! t6 泡腾片处方及制备工艺举例 . H4 m- o, a9 x  h3 W7 F0 r6.1 维生素C泡腾片（力度伸）处方[3] 每片含维生素C 1g，辅料为阿朴胡萝卜醛，橘味香精，橙味香精，维生素B2，糖精钠，碳酸氢钠，氯化钠，蔗糖，酒石酸细晶体。为粉末直接压片。 6.2 甲硝唑阴道泡腾片处方及制备工艺[4] 6.2.1 处方 每片含甲硝唑0.5g，辅料为碳酸氢钠，微晶纤维素，乳糖，富马酸，羟丙甲纤维素，聚丙烯酸树酯Ⅱ号，十六醇、吐温-80、硬酯酸镁。 5 I% r2 C2 b5 H! u6.2.2 制备工艺 将羟丙甲纤维素溶于60％乙醇中，丙烯酸树酯Ⅱ号溶于85％乙醇中，二者按1:1混合，将十六醇加热熔融后加入到上述混合液中，随加随搅拌，最后加吐温-80，制成黏合剂；取甲硝唑、碳酸氢钠、微晶纤维素、乳糖，粉碎、过筛、混合，加混合黏合剂制粒，干燥，整粒,制成碱颗粒；取富马酸粉碎，过筛，加混合黏合剂制粒，干燥，整粒，制成酸颗粒；取酸碱颗粒按比例混匀，加硬酯酸镁压片。 3 R2 z  e1 _/ |3 y' m. H9 ^6.3 复方替硝唑泡腾片的处方及制备工艺[5，6] 6.3.1 处方 替硝唑100ｇ、左氧氟沙星100ｇ、硼酸60ｇ、淀粉80ｇ、碳酸氢钠50ｇ、微晶纤维素100ｇ、滑石粉30ｇ、十二烷基硫酸钠1.5ｇ。共制成1 000片。 2 N$ M: v3 w% b; n2 I& s6.3.2 制备工艺 淀粉、微晶纤维素分别在80℃烘12ｈ,淀粉过7号筛；微晶纤维素、硼酸、碳酸氢钠分别过5号筛；半处方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠与硼酸制粒,烘干；半处方量替硝唑、左氧氟沙星、淀粉、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠与碳酸氢钠制粒，烘干。两组颗粒混合均匀。直接压片。 参考文献 [12] 罗延红，廉秀娟，李引乾，等. 泡腾片研究进展[J]. 西北药学杂志，2001，16（1）：39-40. [2] 罗明生，高天慧.药剂辅料大全[M]. 成都：成都科学技术出版社，1993.136，404，435，620。 [3] 维生素C泡腾片（力度伸）使用说明书[Z]. % O! @8 r; t2 c% D[4] 姚其胜，吴继英，梁培松. 甲硝唑阴道泡腾片生产工艺的改进[J]. 山东医药工业，2000，19（3）：42-43. * u2 V( b; y  B; F8 V  j[5] 刘强英，邱霞，曹洪. 复方替硝唑阴道泡腾片的制备及临床观察[J]. 河南大学学报(医学版)，2001，20（3）：44-45. # I: ?1 J3 }, W/ Z; @# D0 T' g[6] 陈树声，俞蒙. 氧氟沙星泡腾片的制备及质量考察[J]. 中国现代应用药学杂志，2004，19（5）：393-395