渗透促进剂

mjb96

药物经皮吸收主要是通过角质层和活性表皮浸润真皮，经毛细血管进入体循环。皮肤对大多数药物是经皮给药的屏障，许多药物透皮给药后，渗透速率达不到治疗要求，所以，寻找促进药物透皮吸收的方法是开发透皮给药系统的关键。它包括物理方法和化学方法。研究得最多的化学方法是使用渗透促进剂，此外化学方法还有化学结构改造，如合成具有较大透皮速率的前体药物，使用微乳、脂质体等技术，对蛋白质等水溶性大分子药物，离子导入和超声波等物理方法应用较多。

　　渗透促进剂常用的可分为以下几类，见表1。

表1 渗透促进剂一览表

类型	举例	药物	作用机制
亚砜类	二甲基亚砜（DMSO）、癸基甲基亚砜（DCMS）	氢化可的松、水杨酸、溴乙啡啶、茶碱、氟灭酸、丙炎松等	角质层细胞内蛋白质变性；破坏角质层细胞间脂质的有序排列；脱去角质层脂质，脂蛋白
吡咯烷酮类	2-吡咯酮、5-甲基-2-吡咯酮、1,5-二甲基-2-吡咯酮	咖啡因、正辛醇、苯甲酸、倍他米松、甲灭酸	低浓度分配进入角蛋白，高浓度影响角质层脂质流动性并促进药物在角质层的分配；增加角质层的含水量
Azone及其类似物	Azone	氯林可霉素磷酸酯、褐霉素钠、氟尿嘧啶、丙缩羟强龙、地塞米松、醋酸环戊酮缩去炎松	渗入皮肤角质层，降低细胞间脂质排列的有序性；脱去细胞间脂质形成孔道；增加角质层含水量；降低角质层脂质的相转变温度
脂肪酸及其酯	油酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇二壬酸酯、癸二酸二乙酯	水杨酸、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油、肝素、吲哚美辛	渗入角质层脂质，影响其有序排列；降低角质层脂质双分子层的相转变温度；引起角质层脂质固–液相分离和晶型转变；增加药物在角质层的分配
表面活性剂	月桂醇硫酸钠、泊洛沙姆	氟灭酸、水杨酸	使角质层脂质排列无序化；乳化皮肤表面脂质，改善药物在角质层的分配
醇类	乙醇、异丙醇、正十二醇、正辛醇	水杨酸、雌二醇、纳洛酮、左旋-18-甲基炔诺酮	作为溶剂增加药物在角质层的溶解度；脱去角质层脂质；渗入角质层脂质，影响其排列有序性
多元醇类	丙二醇、丙三醇	水杨酸、5-氟尿嘧啶	使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物-组织间的结合；增加并用的其他渗透促进剂在角质层的分配
萜烯类	桉树脑、d-苎烯、橙花叔醇	普鲁卡因、吲哚美辛、5-氟尿嘧啶、肝素	促进药物在角质层的扩散；破坏角质层细胞间脂质屏障；提高组织电导率，打开角质层极性孔道；增加药物从基质向角质层的分配
胺类	尿素、十二烷基-N,N-二甲基氨基乙酯	5-氟尿嘧啶	促进角质层水化，在角质层形成亲水性孔道；破坏角质层脂质结构
酰胺类	二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺	咖啡因、正辛醇、氢化可的松	低浓度时分配进入角蛋白区，高浓度时影响角质层脂质的流动性
环糊精类	环糊精、2-羟丙基-环糊精	Liavozolel	将药物形成包合物，提高溶解度，并可把药物分子传递到皮肤表面
氨基酸及其酯	L-异亮氨酸、十二烷基焦谷氨酸酯	雌二醇、左旋-18-甲基炔诺酮、茶碱	松弛皮肤的角蛋白，影响角质层脂质排列的有序性
大环化合物	十五烷酮	氢化可的松	增加药物在角质层中的溶解度
有机溶剂类	醋酸乙酯	水杨酸	破坏角质层脂质排列的密实性
磷脂类	卵磷脂、豆磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺	二氢麦角胺、异三梨醇硝酸酯、茶碱、吲哚美辛	促进药物从基质中释放，增加药物在皮肤中的扩散；作用于角质层细胞膜脂质，改善其渗透性

一 亚砜类

　　 最主要的是二甲基亚砜（DMSO）和癸基甲基亚砜（DCMS）。二甲基亚砜是最早使用的促渗剂，具有强烈的透皮促进效果，但是，这种效果具有高度的浓度依赖性，会使皮肤产生红斑、水泡及不可逆的皮肤损伤，角质层分层，角蛋白变性。为降低二甲基亚砜的毒性，对其进行了结构改造，其中癸基甲基亚砜是促渗作用最强的促进剂，它极大的克服了二甲基亚砜的缺点，常用浓度为1-4%，对皮肤的毒性、刺激性及不良臭味都很小，但是它对亲水性化合物的作用大于亲脂性化合物。

二 吡咯酮类

　　 用作渗透促进剂的吡咯酮及其衍生物有：2-吡咯酮（2-Pyrrolidone），1-甲基-2-吡咯酮（1-Methyl-2- Pyrrolidone，NMP），5-甲基-2-吡咯酮（5-Methyl-2- Pyrrolidone）等，它们对灰黄霉素、茶碱、四环素、布洛芬等药物均有较强的透皮促进作用，被认为与氮酮一样具有用量低、毒性小、作用强等优点，对亲水性药物的作用强于亲脂性药物，对亲脂性药物的促渗作用与1位取代的烷烃链长有关，碳链越长促渗作用越强。此外，此类促渗剂的效果与使用的溶剂（载体）有关。采用肉豆蔻酸异丙酯作溶剂，以NMP（1），1-hexyl- Pyrrolidone(2),1-lauryl-2- Pyrrolidone(3)为渗透促进剂，考察了对5- Fluoro uracil (A),Triamcinolone acetonide(B),Indomethacin(C),Flurbiprofen(D)的促渗效果，结果见表2 。

表2 Permeation Enhancement of Pyrrolidone Derivatives on Peneyrant

Penetrant	Enhancer	Solubility ! n( ^2 C. u0 t4 h7 Y) u" ZmM	Flux : t* l9 C% A$ M' Nμmol/cm2/h	Ea	Permeability Coefficient,cm/h	Ke/Kb
5-Fluor ouracil	None	0.085	0.057	1	0.671	1
	1	35.7	0.589	10	0.0165	0.025
	2	18.7	8.393	147	0.449	0.67
	3	12.1	7.475	131	0.618	0.92
Triamcinolone acetonide	None	0.66	0.0018	1	0.00273	1
	1	64.2	0.0031	1.7	0.0000483	0.018
	2	32.5	0.0079	4.4	0.000243	0.089
	3	17.2	0.0043	2.4	0.000250	0.092
Indomethacin	None	4.5	0.008	1	0.00178	1
	1	151	0.158	20	0.00105	0.59
	2	227	0.614	77	0.00270	1.52
	3	163	0.265	33	0.00163	0.92
Flurbiprofen	None	69	0.552	1	0.008	1
	1	495	1.613	2.9	0.00326	0.41
	2	415	1.001	1.8	0.00241	0.3
	3	336	0.818	1.5	0.00243	0.3

aRatio of fluxes of penetrants with or without enhancer. bRatio of permeability coefficients of penetrants with or without enhancer.

　　由结果可见，各种促渗剂均能有效增加药物的经皮渗透量，但渗透系数未见增加，反而减少，说明吡咯酮类促进药物的渗透是通过增加药物在角质层中的溶解度而实现的。

三 氮酮（Azone）及其类似物

　　氮酮是1976 年美国从一系列N-烃基氮杂环酮类化合物中开发出来的一种新型渗透促进剂，自上市以来极大地推动TTS的迅猛发展。

　　氮酮最佳促渗浓度为0.1-5%，对亲水性药物作用大于亲脂性药物，作用起效缓慢，滞后时间可达2-10h不等，但作用时间可长达几天。制剂组分能显著影响其促渗作用。常与极性溶剂丙二醇（PG）合用，产生协同作用。因为PG能增加Azone在角质层的溶解度，从而增加Azone对角质层的作用时间和强度。Azone与PG合用还可有效缩短滞后时间。

四 脂肪酸及其酯

　　最常用的是油酸（oleic acid，OA）、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酸异丙酯（IPM）等。其构效关系至关重要，烃链长度、有否支链、是否饱和、以及顺式/反式构象都有影响。月桂酸（C12）是最有效的直链渗透促进剂，碳链中有顺式构象的不饱和双键（如OA）则增加促渗效果。有人研究了饱和脂肪酸（直链与支链）与不饱和脂肪酸（顺式与反式）对纳洛酮（nadoxone）经人体皮肤吸收的影响。对C16-C18的不饱和脂肪酸，顺式和反式的效果无明显差异，所有不饱和脂肪酸的促渗效果都比相应的饱和脂肪酸强。

　　OA常与PG，乙醇并用产生协同作用，常用量<10%，浓度过高产生皮肤损伤。IPM也是常用的促渗剂，其毒性很低，具有很好的皮肤相容性。IPM可以与其它促渗剂并用产生协同作用，IPM与吡咯酮类并用可大大降低后者的起效浓度，减少毒性。

　　辛酸单甘油酯（sefsol 318）可显著增加左旋多巴（LD）、盐酸多巴胺（DPH）、盐酸异丙肾上腺素（IPH）经大鼠皮肤的吸收，5%sefsol 318溶液，可分别使上述药物的渗透率增加5、34、54倍。在体内实验中使用5%sefsol的含水凝胶，可使血药浓度增大。

　　两个新促渗剂对5-氟尿嘧啶（5-FU）的促渗作用，用乙基（3，7-二甲基辛基硫代物）醋酸酯（EDOTA）、3，7-二甲基辛基丙酸酯（DOP）预处理皮肤12h，结果显示，5-FU流量的增加与其浓度线性相关，EDOTA、DOP与皮肤作用迅速（<2h），持续时间至少24h。5-FU流量值差异显著，EDOTA、DOP分别增加5-FU的透皮量 6倍，11倍，分配系数与扩散系数都增大。皮肤中，特别是角质层中EDOTA、DOP的量，可能与其促渗作用有关。

五 表面活性剂

　　表面活性剂可分为阳离子型、阴离子型、非离子型，其促渗效果和对皮肤毒性依下列顺序下降：阴离子型>阳离子型>非离子型。

　　表面活性剂作为渗透促进剂，改善皮肤渗透性，很大程度上取决于表面活性剂的物理状态和在皮肤中的浓度。它首先必须溶解进入皮肤角质层才能产生促渗作用，且浓度越高，作用越大。它对皮肤的作用比较复杂，促渗效果也报道不一。表面活性剂在临界胶团浓度以上时能形成胶束，药物在表面活性剂的游离型、结合型、胶束型三者之间的分配也影响促渗效果。因此，为达到最佳效果，必须综合考虑药物、渗透促进剂和溶剂等各方面的因素。

六 醇类和多元醇类

　　醇类渗透促进剂主要有短链醇（C2-C5）和长链醇（C10-C26），前者常用的有乙醇、异丙醇和异丁醇，后者常用的有正十二醇、正辛醇。其促渗效果与碳链长度有关，增加碳原子数，促渗作用增强，直至一最大值，其后再增加碳原子数，促渗作用反而减弱。低分子量的醇类为降低用量，减小皮肤刺激性，常与其它促渗剂合用。疏水性长链脂肪醇的促渗效果较短链醇强得多，用量也小得多。

　　多元醇类化合物促渗作用较弱，主要是作为溶剂，增加并用的其它促渗剂在皮肤角质层的分配，或减少其刺激性。丙二醇（PG）是最常用的溶剂，可以增加很多促渗剂的溶解度，在适当条件下，也有促渗作用。考察PG、IPA、PEG400对甲氨喋呤的促渗作用，发现药物通过无毛小鼠的稳态流率：IPA>PG>PEG400。

七 中药类

　　中药透皮吸收促进剂具有起效快、效果好、副作用小等优点，正日益引起人们的重视。

　　1. 萜类　　 萜类是目前研究较多的一类中药促渗剂，常与丙二醇合用，产生协同作用，也有与NPM和IPM合用的报道。主要有单萜、倍半萜、精油等。　　（1） 单萜　　　考察一些挥发油如桉油精（Eucalyptus）、土荆芥子油（Chenopodium）、衣兰油（Ylangylang）、1，8-桉树脑（Cineole）、d-柠檬烯（d-Limonene）对亲水性药物5-FU的透皮促进作用，结果桉油精增渗34倍，1，8-桉树脑作用最强，增渗约95倍。　　　另外，薄荷醇对水杨酸、抗生素、5-氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等都有作用。薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有显著促进作用，其效果与Azone相近，但时滞Azone明显缩短，冰片对双氯灭痛也有促进作用。小豆蔻种子的丙酮提取物，经硅胶柱分离后的部分萜类物质对氢化可的松都具显著促进作用。　　（2） 倍半萜　　　皮肤先用倍半萜预处理，能显著提高5-FU的渗透，其中作用最强的是橙花叔醇（Nerolidol），提高流量20倍。倍半萜类低毒性，低皮肤刺激性，作用时间较长，可持续4～5天，有望得到临床接受。

　　2．生物碱　　从中药黄连中提取的3种生物碱（小檗碱、黄连碱、巴马亭）以及黄连的甲醇提取物能有效地促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收，而且5-氟尿嘧啶的皮肤渗透的扩散系数是恒定的，而这三种碱并不能穿透皮肤，只是吸收进皮肤里，结果表明，这种生物碱增加极性药物在皮肤中的浓度，同表面活性剂一样增加皮肤渗透性。

　　3．内酯　　川芎的一些精油如藁本内酯、新蛇床内酯、丁叉基酜内酯等以及川芎的乙醚、甲醇提取物能显著增加苯甲酸的透皮吸收。结果表明:川芎影响药物的皮肤渗透是由于增加了药物的分配系数。

八 胺及酰胺类

　　尿素有促进角质层水合的作用，已广泛用作渗透促进剂。又合成了一系列环状不饱和的尿素衍生物作为渗透促进剂，无毒，安全，可生物降解，对亲水性药物同样有效。

　　可生物降解的透皮吸收促进剂十二烷基-N，N-二甲胺基-异丙酸酯（DDAI P）和十二烷基-N，N-二甲胺基乙酯（DDAA）效果与氮酮相近，但作用快，持续时间长，刺激性更小，增加5-FU的经皮渗透量分别是69倍，24倍，23倍。对消炎痛透过蛇皮、兔皮、人皮的促进作用，DDAA分别提高渗透量5-50倍，20-120倍，10-20倍。N，N-二烷基胺基乙酸烷酸衍生物的促渗效果最大，最大的为氮酮的3.8倍。

　　酰胺类主要有二甲基甲酰胺（DMF）和二甲基乙酰胺（DMA），作用与DMSO相似。分子中有长链烷烃使促渗作用增强。

九 环糊精

　　环糊精（CD）及其衍生物2-羟丙基-(-环糊精（HP-β-CD）单独作用效果较弱，常与脂肪酸和丙二醇合用。环糊精将各种不同的活性分子包合形成包合物，从而改变药物的透皮吸收性能。HP-β-CD与2，6-二甲基-(-环糊精（D-β-CD）对细胞色素P450抑制剂Liarozole的促进作用为：20%HP-β-CD的水溶液增加其透皮吸收约3倍，而D-β-CD减少其吸收。用20%D-β-CD预处理皮肤4h，药物透皮吸收增加9.4倍，这D-β-CD改善了角质层结构，而HP-β-CD可增加药物在皮肤中的分配。

　　研究桉叶油及其β-CD包含物对5-氟尿嘧啶（5-FU）经皮渗透的影响，单纯β-CD几乎无促进作用，在扩散池中假如桉叶油及其β-CD包含物，与仅用桉叶油相比，水溶性5-FU具有更高的渗透系数和更持久的作用。研究表明：桉叶油及其β-CD包含物增加药物在皮肤中的分配系数，但扩散系数增加更显著。

十 氨基酸

　　氨基酸可以促进某些药物的透皮吸收。氨基酸酯，如氨基己酸辛酯（OCEAC）、氨基己酸十二烷基酯（DDEAC）也可作为渗透促进剂，其作用具pH依赖性，随着浓度增加（30%，w/w），促渗作用增强。运用一系列6-氨基己酸、7-氨基庚酸、8-氨基辛酸酯，考察它们对茶碱的促渗效果，以辛基-6-氨基己酸的效果最好。

十一 磷脂类

　　磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物的透皮吸收，药物与磷脂形成络合物后，其油水分配系数增加。Kato研究了卵磷脂对盐酸布那唑嗪（Bunazosin）的透皮释药作用，结果表明卵磷脂可使药物经皮吸收增加约55倍。

十二 酶

　　考察了表皮中存在的一些酶如磷脂C（Ⅰ）（表皮中不存在）、三酰甘油水解酶（Ⅱ）、酸性磷酸酯酶（Ⅲ）和磷脂酶A2（Ⅳ）对苯甲酸、甘露醇睾丸素的经皮渗透量的影响，Ⅰ显著增加三种药物的渗透；Ⅱ提高甘露醇的透皮流量3倍，但对苯甲酸无作用；Ⅲ对三种药物均无作用；Ⅳ显著促进苯甲酸和甘露醇的渗透，对睾丸素无作用；结果首次证实酶能显著影响某些药物的渗透。

十三 应用实例

　　以氢化可的松被动扩散24h累积渗透量（Q24=0.72±0.25m mol）为指标，考察了一系列渗透促进剂的促进作用。运用氮酮，可使Q24提高到（28.84±4.62）m mol，而氮酮同系物4-十二醇硫代吗福林可使Q24达到（208±39.5）m mol，此外N-十二烷-2-吡咯啉酮、N-十二烷-哌啶酮等同系物作用均强于氮酮。运用尿素同系物效果不理想，N-环庚基-N-癸基乙酰胺可使氢化可的松的Q24增到（151.54±10.98）m mol。采用2-吡咯烷酮-十二烷酯，可使Q24达到（136±20.5）m mol。另外，采用N-十二醇-L-氨基酸酯为促渗剂，以N-十二醇-L-脯氨酸甲酯的效果最好，Q24达到（123±19.7）m mol。

henrytom

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