鼻腔给药系统研究进展

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徐晖，魏培莲
(浙江科技学院生化系，浙江杭州 310012)
中图分类号：R943 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2004)03—0072—02
- g2 b% D* L5 B0 k( F摘要 从鼻粘膜的生理特性、药物动力学、剂型、影响药物吸收及生物利用度的因素、对鼻粘膜的毒性、动物模型等方面综述鼻腔给药系
- z( h" b5 ]" z4 `" k& {9 j" L/ \统的研究进展情况
关键词 鼻腔给药；鼻粘膜；剂型；药物吸收；动物模型
5 C+ i9 D' e5 ?; ?0 `经鼻粘膜吸收而发挥药物治疗作用的制剂，称为鼻腔给药系
统(nasal durg deliver) stem，NDDS)。鼻腔给药不仅可用作鼻腔局
部治疗，而且还可以起到治疗和预防全身性疾病的作用I ：经鼻腔
0 Q6 r; C" T' M/ n* `给药时，药物通过鼻粘膜吸收直接进入体循环，能避免胃肠道消化
0 o1 ^9 e, x, T# ]2 X7 ~% G; X1 t液对药物的破坏作用和肝脏对药物的首过消除，有利．f提高药物
: v: z: l) R9 Z) L的生物利用度，因此，鼻腔给药是一些易受胃肠道和肝脏破坏的药
1 r# H9 h  N% r6 W0 w物的给药途径之一 近年来随着新辅料和治疗新技术的应用，发挥
  J4 n  a& w. W1 {全身治疗作用的鼻腔给药制剂的研究越来越受到广泛关注
: t& X1 r, w: g8 A+ ?! @1 鼻腔粘膜的生理特性
, n/ m3 A5 ]% s2 I6 i5 W3 s鼻腔作为独特的药物吸收途径是 其生理结构密切相关的：
人体鼻腔深l2～j4 CIll，中部鼻甲骨部膨大，鼻腔壁r 有粘膜，鼻粘
, ]0 F, j5 i2 d2 m/ v% y& a膜一般厚度是2～4 rllrll，在某些突出部 厚达5 IllI~1，其中有丰富的
由静脉血管组成的海绵状组织或海绵体鼻腔粘膜表面上皮细胞
4 w. [9 d9 b6 I& ^% n8 e遍布纤毛，在鼻中隔和甲骨处分布最多．纤毛长5 m左右，直径约
0．2 m。鼻腔粘膜杯状细胞产生pH为7．4的分泌物，使成人止常
鼻分泌物pH维持在5．5～6．5 鼻腔粘膜的表面积很大，人体鼻
; _+ Q/ m3 j( b7 ~0 s粘膜面积约为150 CIll：，口J大大增加药物吸收的有效表面积，鼻粘
膜内有丰富的毛细血管，能使药物从鼻腔内吸收后直接进入体循
& j- ~! M1 [+ F$ j0 K$ B环，而不经过门一肝系统，避免了肝脏的首过效应，凶而是药物吸
收的有效部位之一 鼻腔上部的粘膜比各鼻窦内粘膜厚，血管密
集，是药物吸收的主要区域
6 a" L# Q8 I$ @, c2 鼻腔给药的药物动力学
药物在鼻腔内的消除主要有3种形式 f】J吸收进入血液循
环：鼻腔存在丰富的毛细血管，鼻腔卜皮与血管壁紧密相连，上皮
细胞间隙较大，药物易被吸收进入血循环；f2)被酶降解：鼻腔部位
存在蛋白水解酶，肽类及蛋白类药物易在该部位被水解” ；f 3)由于
纤毛运动而被清除=纤毛始终按～ 定的 律运动，其怍用是将进入
鼻腔部位的异物粒子清除至咽喉处被吞咽而进入胃肠道一
3 鼻腔给药的剂型
) u) Z' }( w3 R# ~" c3．1 滴鼻剂
滴鼻剂是一种常用的鼻腔给药剂型，一般制成溶液剂、混悬剂
7 |  v  r( b* Q$ T$ j或乳剂。其药物成分易吸收，且因制备简便，不需加用阀 ．．滴鼻剂
( i; w  v4 S! \% {  I5 ^pH值应为5．5～7．5，并应具有一定的缓冲能力。滴鼻剂应呈等渗
或略呈高渗，不改变鼻粘液的正常粘度，不影响纤毛活动及分泌液
的离子成分，有一定的稳定性和安全性一目前市场上有普萘洛尔、
硝苯地平、硝酸甘油、安乃近等药物滴鼻剂，因内正在研究的有安
( K+ p+ r3 [9 \7 S: O. G  C痛定和d一干扰素等滴鼻剂。
( c7 t0 e# s! P5 W. G( B3 2 喷雾剂
  `5 f2 u! d8 r喷雾剂具有比滴鼻剂吸收快、生物利用度高等优点。滴鼻剂使
* g! h7 q9 N0 |( b# n( u4 @1 v9 X药液沉积在鼻腔后部的鼻咽外，而喷雾给药则使药液沉积在鼻腔
的前部，以小滴分散，其清除速率比纤毛运动慢，有时还逆向转运。
4 h) L4 A' p- r鼻腔喷雾给药比滴鼻剂的局部刺激要小，如反复使用，喷雾剂较滴
鼻剂对粘膜引起的病理变化要少得多一
3 3 凝胶剂
9 {; |. _. P+ m6 U· 72 ·
用高分子材料聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等研制的鼻腔给药
新剂型——凝胶剂，可以延长药物与鼻粘膜的接触时间，提高生物
5 S8 I$ f6 O' m* G& c9 a利用度 在生理条件下，凝胶与鼻腔中的粘液混合，粘度增大．有利
于滞留药物，延长吸收时间。凝胶剂适用于对热敏感的肽类和蛋白
质药物：目前已有学者用喷雾干燥法研制胰岛素、降钙素的聚丙烯
2 P( M1 h3 C, M: m! m' C( |酸凝胶剂以及研制盐酸普萘洛尔的聚丙烯酸缓释凝胶剂等：
6 X1 @$ e( s9 u4 s3 4 脂质体
; _1 \8 B2 @( [) i2 Z将药物包封于类脂质f如卵磷脂、胆固醇)双分子层中，形成具
生物膜通透性的超微结构，即脂质体，根据结构不同，可分为单室、
多室脂质体 脂质体具有类似生物膜的特性，能减轻药物对鼻粘膜
, P; \5 j! v' F的毒性和刺激性，防止药物被鼻粘膜上的酶降解，使给药部位保持
) F; N5 }1 Z, ?' m8 e* q$ W. F高的药物浓度 j，能持续释放被包封药物，有长效缓释作用 =脂质
8 o- F) N! x: ?9 J: p8 m9 d体生物粘附性较强，鼻腔给药能减少药物被粘膜纤毛的清除，使药
物较长时间保持有效血药浓度，提高生物利用度 ：如用脂质体作
为胰岛素的载体，可保护胰岛素免受降解，并促进其吸收t～=Ahn等
$ [6 e" c/ G0 \' y) Z6 f制备r鼻粘膜给药的盐酸普萘洛尔前体脂质体，其生物利用度可
8 W6 s8 S7 C5 d+ P3 l达97 5％，离体、在体实验均有缓释作用
5 U" D9 d  l: i, R$ }3 5 微球制剂
微球制剂是将药物包埋在微球中或吸附、偶联在微球表面，可
+ t/ |* j( a7 `) u) z7 @以延缓药物释放，同时微球材料可选择白蛋白、淀粉和二乙氨乙基
葡聚糖等具有生物粘附性的物质，有利于延长微球与鼻粘膜接触
时间，避开酶系的生物降解作用，达到缓慢释药、缓慢吸收的目的：
. _6 A; g% X, B3 J微球制剂的粒子大小与吸收有密切关系，10 m以下的小粒子容易
7 R8 ^0 L! c" s( `" ?4 C被推移到支气管，但微球粒径太大，叉容易沉着在纤毛较少的鼻腔
2 B9 I5 K8 H4 H前部，一般应控制在4O～6O m范围内 ，如胰岛素淀粉微球平均
- f( [" x+ p8 ]4 F1 m( J2 F+ L3 a粒径为45 m j：何文等⋯ 制备了阿司匹林鼻粘膜给药淀粉微球，
$ s; g, |3 |3 l/ u& v平均粒径为53．54 m一
3 6 粉末制剂
6 p8 y/ q" l6 K$ \' @将胰岛素在水中溶解后加入粘性聚合物卡波姆，调成粘稠液，冷
冻干燥，加入微晶纤维素，制成胰岛素粉末制剂，鼻粘膜吸收较好
3 7 乳剂
# g4 x6 c! g' A将睾丸素制成乳剂，增加了药物的水溶性及其在鼻粘膜表面
的滞留时间，提高了药物的生物利用度”! 并且研究显示不同电荷
  K" W) `7 g6 V  L7 I$ h的乳剂，药物的吸收性能不同，电中性的乳剂吸收效果差，原因是
& [) h+ v, g- f- R乳滴所载电荷与粘膜层的相互作用提高了接触时间，促进了药物
的吸收、Aikawa K r 用甘油三酸酯制备扑尔敏乳剂，用于鼻腔给
+ F) R; F$ O# Y5 a1 N" x药，延长了药物的释放速率和在鼻粘膜表面的滞留时间，且具有缓
7 H0 q2 S/ }/ T6 I8 F释的作用，改变了以往鼻腔给药吸收迅速起效快的单一观念一
9 w$ _, J7 d8 e' P4 影响药物鼻粘膜吸收及生物利用度的因素
4 1 药物的理化性质
1)溶解性：脂溶性药物进人鼻腔后较易吸收并直接进八全身
血液循环，而亲水性药物经鼻腔给药后吸收比口服和舌下给药差，
) k2 l/ T0 [! W: s' R! }生物利用度低。鼻粘膜分配系数增加，生物利用度则呈线性上升，
但分配系数超过200，生物利用度变化缓慢 ：
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2004年第l3卷第3期
2)分子量：一般来说，药物分子量越大，越不易被吸收。分子量
在1 000以内的药物容易吸收，生物利用度较高，而分子量在
l 000～6000的药物则吸收较差，需要借助吸收促进剂。目前对鼻
1 K% X- S  B0 w! a$ Q! n" w粘膜吸收促进剂研究较多，主要有表面活性物质、离子及非离子性
合成界面活性剂、胆酸盐类、中链脂肪酸盐类 I、蛋白酶抑制剂、生
5 j' X( @: E# x5 c9 o, P- o- d7 q! Q物粘附剂等。吸收促进剂可能是通过促进剂与粘膜蛋白作用，增加
4 B3 Y$ P+ N# Z- B膜的流动性和通透性；或抑制鼻腔中酶的活性，减少药物水解；或
( I) b! R4 P; y5 d- ^降低粘膜的粘性，使药物容易扩散等，从而促进吸收。
3)药物所带电荷：鼻粘膜带负电荷，因此药物所带的电荷也是
: A$ ^, E& ?4 }2 ?( G( m1 X影响鼻腔给药吸收的一大因素。
4)溶液pH和渗透压：溶液pH值是影响药物鼻腔吸收的因素
1 z* ]4 x! ~2 e4 Z  m& k2 n) f之一。药物分子在非解离的pH条件下吸收较好，如完全解离则吸
; f. r8 ~# l6 c$ E# D- e收最差。药物吸收程度与药物分子的解离常数的对数值呈线性关
系。鼻腔用药的药液应与鼻粘液等渗。低渗药液可加重鼻粘膜水
9 H' ?# l, Y' I# c8 u' i, J- B, R1 @肿，不利于炎症消退。低渗和高渗均可降低鼻纤毛运动频率。
3 S8 X) j5 v$ O  C5 ?' K( p4．2 给药后药物在鼻腔内的分布
% ~: _5 N6 G2 z. f5 z; F药物在鼻腔内的分布是影响吸收的重要因素。喷雾给药时药
物绝大部分沉积在鼻前部，鼻腔咽前庭和鼻咽后部的复层上皮吸
/ o7 U) v8 N3 u* b# S" U收性能差。溶液滴鼻比喷雾给药产生药效快，给予较大容量的稀溶
; b- c6 {6 ]$ F  m% x1 Q液比小容量的浓溶液好。粉末制剂粒子大小应控制在2—20 m。粉
$ Y7 _: D% \' U- I, [! ^/ m7 B2 V粒在鼻腔沉积的机理是惯性、沉降和扩散，以惯性为主。／>50 m的
粒子不能进入鼻腔，2—20 m的粒子中60％沉积在鼻前庭，沉积
4 s. h! z- H+ r在鼻前庭的药物清除很快。
4．3 鼻腔纤毛的清除作用及药物在鼻腔的滞留时间
鼻腔纤毛的清除作用对药物鼻粘膜吸收的影响很大。鼻腔内
& w$ A, x/ k4 i" |的表面分泌物和外来物可通过鼻粘膜纤毛的运动而被清除。向前
运送至鼻孔前部由擤鼻和揩鼻清除，向后运送至鼻咽，吞咽人胃。
& ~6 y! q, H; q% g- J9 Q% d这就会大大缩短药物与吸附表面的接触时间，直接影响药物的吸
4 _0 _7 H0 m! ^5 E0 B收与疗效。其清除机制受药物和赋形剂的影响。
4．4 鼻粘膜上的酶对药物的降解
鼻粘膜上一般存在氨肽酶(血浆膜一结合肽酶、氨基肽酶N、
1 @  X/ k* z( Z8 ?" C氨基肽酶A和氨基肽酶B)，肽类药物通过鼻粘膜和在粘膜表面时
可被酶降解而影响吸收 i。
5 鼻腔给药系统对鼻粘膜的毒性
6 D  t9 S3 \# N/ V3 q1 g不少药物及辅料对鼻粘膜组织及粘膜纤毛有毒性作用，严重
的会影响鼻腔的正常生理功能，增加感染几率。对于容易引起纤毛
' B, q1 U/ N' V# ]不可逆毒性的药物，不宜长期鼻腔给药。研究发现大分子天然生物
1 k9 \, b/ k, |8 A合成药物对鼻纤毛的毒性小(如胰岛素)，小分子化学合成药物对
$ N  A+ T& |4 |2 _! u# M; o' d: X1 M纤毛运动的影响较为普遍”’I。某些粘膜渗透性差的药物(如蛋白多
! S* K, J# S! |  U6 X; a肽类)，与吸收促进剂同时使用时会提高药物的吸收率，但吸收促
2 O5 V  n$ V' k7 S2 O进剂普遍存在粘膜毒性问题_1 。多种吸收促进剂对鼻粘膜的毒性
- K6 I" X: q7 L: i. D排序为：DM—B—CD<GC<STDHF<LPC&#8943;L 9 SDC。防腐剂尼
?自金酯类有较大的纤毛毒性作用。对于蛋白多肽类鼻腔给药系统，
. f4 l* b6 W) k) n$ Q/ f设计处方时往往会加入酶抑制剂，某些酶抑制剂(如杆菌肽、抑肽
酶)有纤毛毒性。药物的鼻粘膜毒性限制了鼻腔给药制剂研究的进
$ S2 d4 |9 W8 S1 D& Y步。而解决鼻腔给药对鼻粘膜毒性的难点在于：改善鼻粘膜毒性的
同时必须保留鼻腔给药原有的优点。目前解决药物和促进剂毒性
6 q! q$ ^' e* R% B1 [8 S: K- A9 p问题的方法主要有：药物缓释法、混合胶团法、环糊精包合法“ 。
  u2 ~7 A1 `' Q  r5 S6 鼻腔吸收研究的动物模型
0 `+ M) n2 {% c; F6 s近年来，建立了各种动物模型。(1)狗：是进行药物鼻腔吸收实
8 {' p& s( a0 [  K8 [8 Y8 |' @验最常用的动物之一。狗鼻腔较大，可以根据药物特性和研究目的驯
9 X' X9 h; u* K- o; n化狗，而不须麻醉或镇静时给药，给药方法一般用喷雾器将100
& e* b4 G: y2 ]8 q0 v; ^药液喷入鼻孔或用吸管、注射器插入鼻孔5—10 mm注入。(2)猴：
常用于激素鼻腔吸收的研究。(3)豚鼠：最常用于免疫研究。鼻内给
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综述报告
药的方法是用吸管或注射器将2O～3O 的药物引入鼻腔，为使
试液分散的表面积最大，给药后立即将豚鼠仰卧l min。(4)大鼠：
5 r+ ?8 z% ]( [% V3 ]  t# N# c价廉易养，常用于来作为鼻腔给药研究。(5)兔：价格便宜，通常不
需要麻醉或镇静，容易处理。(6)羊：需要给予镇静或麻醉。给药方
0 g* v- p) w5 z6 z7 ?法是将一个套管插入鼻孔约7—10 cm，将150～300 L药液经导
4 |. K& M" t  ~( C4 d管流人鼻内。羊鼻的腺体产生液体的速率受外界温度影响大，羊鼻
给药试验时应在标准化环境中进行_20l。
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