鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂的研究进展

mjb96

张音员慧* ,李志耕,吴亚男,晋兴华(天津大学药物科学与技术学院,天津市300072)
中图分类号R944 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0706- 04
! w# ]9 Q# C& l  X2 G表1 制备NAP 的生物粘附材料种类
3 G% Y9 e2 S# p: G* b8 @编号英文名称中文名称文献出处
1 Starch 淀粉[ 13 ]
2 Maltodext rin DE38 麦芽糖糊精DE38 [ 13 ]
; B! [8 V5 V* P3 Hydroxyet hyl starch (HES) 羟乙基淀粉[ 26 ]
4 Hydroxypropylcellulose (HPC) 羟丙基纤维素[ 8 ,9 ,11 ]
* ?! p6 k$ Y# x1 N- T5 Hydroxypropylmet hylcellulose (HPMC) 羟丙基甲基纤维素[ 3 ,7 ]
: z8 T" l) M7 ]- [4 i* y! g6 Carboxymet hylcellulose (CMC) 羧甲基纤维素[ 22 ]
7 Carboxymet hylcellulose - Na (CMC - Na) 羧甲基纤维素钠[ 7 ]
8 Microcrystalline cellulose (Avicel PH101) 微晶纤维素PH101 [ 28 ]
9 Semicrystalline cellulose (Elcema P050) 半晶纤维素[ 28 ]
) ~" ]5 C" Q! H$ U7 Y) j10 Carbopo 1934p 卡波姆934p [ 3 ]
11 Carbopo 1971p 卡波姆971p [ 23～25 ]
4 o! J  H1 `3 p8 B) U12 Carbopo 1974p 卡婆姆974p [ 13 ,25 ]
# V, F2 q3 b! E8 i. W7 ]; T, M13 Polycarbop hil 聚卡波菲[ 24 ,25 ]
14 Polyvinylalcohol (PVA) 聚乙烯醇[ 3 ,11 ]
15 Chitosan 壳聚糖[ 3 ]
16 Chitosan hydroglutamate 壳聚糖氢化谷氨酸[ 26 ,27 ]
0 h2 b; m/ @3 u1 V7 k3 S17 Microcrystalline Chitosan 微晶壳聚糖[ 27 ]
0 o0 K; ?% l( Y18 Hyaluronate acid 透明质酸[ 26 ,27 ]
. g9 W; b+ y+ O) f  S! u+ K19 Croos-linked dext ran (Sehadex G25) 交联右旋糖苷[ 28 ]
20 Xant han gum 黄原胶[ 11 ]
21 Tamarind gum 罗望子胶[ 11 ]
22 Pectin (t ype FPA) 胶质[ 28 ]
1 f; Z; V# _. x23 Alginic acid 褐藻酸[ 28 ]
4 O4 H6 m+ {; f6 A1 Y: n鼻腔给药的方式由来已久, 随着近年来药物制剂技术和生
理学研究的发展, 其不仅已成为治疗鼻腔疾病的局部用药方
式, 而且还是全身系统给药途径之一。由于鼻粘膜具有良好的
通透性, 其上分布着丰富的血管, 吸入的药物可被直接导入体
, p' [# h/ F( `循环,因而可以有效地避免肝脏的首关效应。此外,对于那些目
前只能通过注射方式给药的生物大分子,如多肽、蛋白质、核酸
等, 亦可利用此途径避免胃肠道的分解作用, 从而发挥良好的
疗效[1 ～3 ]。然而,尽管鼻腔给药优点众多,但鼻腔中粘膜纤毛的
清除作用却常使药物难以实现所期望的效能。对此, 旨在提高
, Y1 j  d6 r" ?  X药物生物利用度的鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂(NAP) 的研发就
/ m/ G! ]4 b- @% [) }成为了近年来的研究热点。NAP 是由生物粘附材料和药物组
成的粉末状微球或微粒(简称微粉) ,可通过特殊的装置吸入鼻
: d; }+ S8 N4 B6 t+ t腔。微粉利用其对粘膜的粘附作用, 延长了药物在鼻粘膜的滞
. q% U4 c; Y3 E* }+ E5 K留时间,从而增加了药物的吸收。另有研究表明,如果在微粉的
6 M  J; L: d4 @0 a" c! D+ }配方组成中加入吸收促进剂, 则可获得更高的生物利用度。总
之, 这种剂型无须使用污染环境和有刺激性的抛射剂, 而仅以
吸气作用为动力。其使用简便,给药剂量准确,是一种具有良好
发展前景的新剂型。本文将从粘膜粘附性材料、微粉的制备、粘
膜吸收促进剂、微粉粘膜粘附性能的体外评价、鼻粘膜给药途
径的影响因素和其应用上的局限性共6 个方面介绍NAP 的研
* Q  A* Z. E8 m( y. }究进展。
' G. ~1 ]7 f; f  d6 X0 D1 粘膜粘附性高分子材料
随着制剂研究的发展, 越来越多的生物粘附材料被用作药
物载体而制备微粉。其中, 纤维素衍生物和壳聚糖在提高药物
8 }2 x* \0 r/ d- H$ b# N生物利用度方面显示出优良的性能, 并被广泛地研究和应用,
具体详见表1 。
9 ?1 _4 h- m3 F5 E* F" l% g) f& |2 粘膜粘附性微粉的制备方法
研究表明, 用于鼻粘膜粘附的微粉粒径应控制在30μm～
150μm 之间, 否则, 会因其太小或太大而沉积于内呼吸道或外
呼吸道前部[1 ]。通过控制制备过程中的工艺参数, 可获得相应
4 L! q( F. K9 h$ @! f4 D: K5 O粒径范围的微粉。目前,主要的制备方法有如下几种。
3 l3 J% k& n: T% s9 u5 E$ d* d211 溶剂挥发法( Solvent eva porat ion)
: ?0 W1 Y) i9 s) Q2 m/ W8 v, \溶剂挥发法是制备微球的传统方法。此法分别以不相混溶
的溶剂作分散相和连续相, 将其制成乳液后, 再通过蒸发掉分
2 t: J6 ^, X" ~' q6 _$ x7 Q& r散相中的溶剂来制备微球。这样, 在制成乳液并使分散相中的
$ L* s( n0 Z9 y溶剂挥发后, 微球便可在连续相中形成并获得较高的药物包封
  k- l) F' F, c/ e, Z率。乳液的类型包括O/ W 型、W/ O 型、O/ O 型3 种,但由于生
物粘附材料以水溶性为主[1 ] , 因而通过W/ O 型乳液制备微球
) C1 O9 n9 O7 Z' ?- p的方法应用较多。I1W1Kellaway 等[3 ]以卡波姆934p 、壳聚糖、
3 l" C6 I& D' T' ?6 |羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇为载体,分别制备了载带FITC -
$ P" l% w4 k  H- C4 odext ran (异硫氰酸荧光素- 右旋糖苷) 的微球。用该法制备的
微球,具有良好的分散性、载药率和药物释放特征,并可通过控
制搅拌机的转速来控制微球的粒径。
6 v* Q2 j0 [6 [212 超临界流体沉淀技术( Supercrit ical f luid precipita2
t ion ,SCFP)
, m" L0 Z1 m1 M  i% X2 V' CSCFP 技术是一种可以制备微粉的新技术[4 ,5 ]。与机械粉
碎方法相比, 由SCFP 制备的微粉颗粒无论在晶型、形态学特
; N% ~8 Z; B2 P6 X- D征、粒径分布还是形状方面,都具有良好的均一性,且所带的静
% i7 h& T( `" o8 W3 z% V电荷更少, 表现出很好的流动性和分散性。SCFP 技术的主要
6 G1 B8 d' b: `+ Q. l实现方法包括: (1) 超临界溶液快速膨胀法(RESS) , 当压力减
小时,超临界流体(SF) 的体积快速膨胀,致使溶解在其中的溶
4 s( u& Y7 p0 _+ ?质析出而形成颗粒; (2) 非溶剂重结晶法( GAS) ,利用SF 作为
非溶剂而使溶液中的溶质析出; (3) 超临界流体萃取溶剂法
(SEDS) , 将SF 和溶液同时喷雾, 两者快速混合, SF 将溶液中
, \8 k' R4 d6 E* E. q, ?6 m# U的溶剂萃取出来, 而溶质则由于过度饱和而析出。该技术已被
用于制备蛋白质等生物大分子的可吸入微粉。Yeo 等[6 ]利用此
项技术制备了胰岛素和过氧化氢酶的微粉, 并保持了生物活
性。
213 喷雾干燥法( Spray drying)
/ \- t6 @* j# @$ {& U近年来, 喷雾干燥法被广泛和大量地使用。此法生产效率
& ~6 S2 u7 a: Y1 k( F很高,可用于制备普通化学药物微粉。Canan Hascicek 等[7 ]使
3 I: ?$ C6 t# f  O6 R: A用喷雾干燥法制备了载带硫酸庆大霉素的羟丙基甲基纤维素
4 w$ S4 Q0 C! z9 E微粉。实验表明, 此法高效、简便, 微粉的收率和载药率均高,
# c8 i: k9 R6 R8 K! M批/ 次与批/ 次之间的重现性好, 且通过控制喷雾的工艺参数,
可获得适用于鼻粘膜给药的微粉粒径。不过, 在喷雾干燥法的
使用中, 不同的制备条件会导致物质结晶状态的改变的现象值
得注意。Masahiro Sakagami 等[8 ,9 ]用喷雾干燥法制备了荧光素
的羟丙基纤维素微粉, 当用水或乙醇作为溶剂时, 分别得到了
/ {9 Y/ @0 T) Z3 F9 f, S4 b结晶态和无定型态的荧光素。药动学试验表明, 后者的吸收速
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& ]5 d2 f1 v, _: `6 N6 a中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·707 ·
+ S- o$ s8 r9 B6 Y, X9 C度高于前者,表现出此现象可利用的一面。
在制备可吸入的生物活性大分子(多肽和蛋白质) 微粉方
5 W4 v' M4 V, t1 x面, 喷雾干燥法还具有独特的优势。因许多药用蛋白质有着过
  x* C  W. Z+ ^' z: G于稳定的三级和四级结构, 使其难以用机械粉碎的方式微粉
化。在一项研究中[5 ] , Genentech Inc 公司使用喷雾干燥法,以
4 g1 _6 P; c: Y5 }; \2 ^乳糖作为稳定剂, 制备了人脱氧核苷酸酶(rhDNase) 的微粉,
; |! g" J3 A9 a. Y/ T7 T7 \1 b乳糖在制备和储存过程均有利于保持该酶的生物活性。但喷雾
干燥过程导致了无定型态的乳糖生成, 而无定型态乳糖的物理
稳定性较结晶态极大降低, 且极易吸潮并引起微粉的粘连结
块, 使粉雾剂无法使用。该项试验表现出喷物干燥法不利的一
面。有研究表明,如使用海藻糖作稳定剂,情况则会大为改观。
3 粉雾剂粘膜粘附性能的体外评价方法
随着生物粘附材料的广泛应用, 许多测定粘附力的体外试
' y9 N8 g1 g4 S验方法被建立和使用[10 ] , 如拉力测定法[3 ]和琼脂盘测定法[11 ]
- ?  ^( H6 M$ y# P& b0 F; `; p等。但上述方法的原理均建立在测定拉力和切变力的基础上,
很显然,这与材料和粘膜相粘连的实际情况相距甚远。为此,许
多研究者都试图建立更类似于生理条件下的测定方法。
+ ~# M+ X: R5 B7 _( Z2 D' r311 震荡流变学测定方法
$ ]0 X' n/ W8 g6 p9 f2003 年, C1Callens 等[12 ] 介绍了生物粘附材料粘膜粘附
性能的震荡流变学测定方法。该法使用流变测定仪器(Rehometer)
6 Z' P& V6 U' S, E" U; L,分别在应力扫描模式(频率恒定,应力振幅增加) 和频率
# G! b# y$ p# N& s$ {扫描模式(振幅恒定,频率变化) 下测定样品的弹性系数( G’) 和
, O; F/ j. E5 T* `4 g粘性系数( G”) 。系数值的大小不仅代表了样品的粘附性,而且
# _% r4 ~) ~/ b, O" c$ `揭示了其内部的结构特征, 当G’> G”时, 说明样品液中存在
由二级化学键联结而形成的网状结构; 当G”> G’时, 则说明
1 {# q! j$ k' W, t1 [: O. r其网状结构主要以物理交联为主。整个测定过程在不破坏粘液
( D/ I3 |4 r' Q  }和粘附材料之间的网状结构的情况下进行。C1Callens 等[12 ,13 ]
在系列试验中, 先用4 种不同的粘附材料单独或两两混合使
5 K) f7 h, F% H4 ]" g$ g用, 制备了载带胰岛素的鼻粘膜粘附微球, 并测得了不同的生
4 A5 q+ [* [" y8 W物利用度。随后又利用该法分别测定了上述材料与粘液混合物
( A# z+ d9 N/ _7 ]- t: A的G’和G”值,并评价了测定结果与生物利用度之间的关系。
结果显示,当G’和G”值高时,生物利用度也高,与生物利用度
低的配方相比,G 值的差异显著。须说明的是,样品的p H 值是
此法中重要的影响因素, 其可通过改变高分子官能团(如Car2
$ B: u; A$ N# w6 J; Hbopol 中的羧基) 的解离状态来影响二级键的形成和高分子的
, V  F: e& m  |9 y9 A' o卷曲,从而影响粘附力和G 值的测定。该法不仅可用于粘膜粘
附剂的质量评价, 而且为筛选和开发更多种类的生物粘附材料
) A" P' s* R% H& z. P" l1 s7 Q提供了依据。
5 s8 H+ G; g2 T+ a/ N: A312 电磁力传感器( EMFT) 法[14 ]
EMF T 是一种远程传感装置, 其测定条件与生理条件相
9 l4 R$ E! P+ ]: g/ J8 A3 k- i似。其测定原理: 将带有磁性的粘附材料微球粘联于特定的离
体粘膜上;磁探头位于微球的垂直上方,并向微球施加磁场;将
粘膜向远离磁探头的方向移动,直到与微球脱离。EMF T 通过
. c+ W) C+ P* z, E/ \: V; s6 m测量对抗粘附力的磁力来表示粘附力的强度。该技术具有2 个
% L( O2 t- u( W7 v' T8 \/ B6 o突出特点: (1) 传感器通过磁力作用于微球, 而非机械性的连
接,故可用来测量体积很小的微球; (2) 可被用来评价粘附材料
与特定类型细胞的粘附力, 对于发展靶向性粘附制剂有着重要
5 q6 D# j7 |8 k- k1 _, ~5 X的意义。
9 S6 @: w5 J7 f& ~. |7 J# K5 ^8 z# K4 粘膜吸收促进剂
+ o8 Y" ?  D3 L. ~  X; n在鼻粘膜给药系统中, 生物粘附材料的使用有效对抗了鼻
3 }6 i6 i9 N. R# }6 }" L腔中的粘液和纤毛的清除作用, 延长了药物的滞留时间, 从而
: ?' p; Q# N: `/ J' L使吸收得以增加。进一步的研究表明, 如在制剂配方中加入粘
- ]. i0 G) j' @3 [2 O+ v7 T膜吸收促进剂, 则可进一步提高药物的生物利用度。L 1Illum
! D! _% u/ u$ G% C1 ~" V  y等[15 ]的研究显示,如将溶血卵磷脂(L PC) 加入以可降解淀粉为
- h% W4 X# u6 N: I: \% a; {8 Y0 m载体的硫酸庆大霉素微球中, 药物的生物利用度由不加L PC
时的10 %增加到57 %。吸收促进剂的作用机理目前尚不清楚,
但可能会通过以下方式发挥作用: (1) 改变配方中药物的物理、
  Z' _' Q2 O; d, ~- D9 V  z# F化学性质, 如溶解度和分配系数等。以该方式起作用的促进剂
6 n8 Z  r) _* _2 v% X9 N, _对粘膜无影响, 毒副作用小, 是理想的吸收促进剂; (2) 大多数
促进剂是通过改变粘膜表面的结构来起作用的, 因此对粘膜影
: v' b" w7 a, ^' S( e  A响较大, 有一定的刺激性, 但一般不会引起持久的损伤和病理
变化。C1R1Behl 等[16 ]在其相关综述中,对1998 年以前的粘膜
+ w: q7 a1 D0 M3 \" g8 w吸收促进剂情况作了全面总结, 尤其详细地介绍了卵磷脂类和
梭链孢酸衍生物类的吸收促进剂。近年来, 吸收促进剂的研究
8 k3 u" @9 a' Y; x发展很快, 而研究重点已集中到具有粘膜上皮细胞靶向特性的
大分子上[14 ,17 ]。其通过化学修饰的方法被连接于粘附性微粉的
表面, 从而使微粉粒子可以靶向连接于粘膜的特定部位, 其包
括以下几类。
411 凝集素
凝集素是一种能与糖类物质特异性非共价结合的非免疫
原性蛋白质,可分为3 类: (1) 部分型凝集素(Merolectins) ,只
* H9 L' c3 `& A1 R; X/ B; ]% P有1 个糖类识别区域; (2) 完全型凝集素(Hololectins) , 具有2
+ G$ N# W4 X* V) R! M8 H6 l+ ]个以上糖类识别区域; (3) 插入型凝集素(Chimerolectins) , 除
& K( a4 r/ L2 C0 ~8 y7 l) q. B了糖类识别区域, 还具有另外的不相关区域。凝集素增加了微
. q0 C3 B( R  y" W; z粉颗粒的粘附性,促进了药物的吸收。其定位作用极强,甚至可
以靶向作用于特定的细胞。此外,当它被胞饮作用吞入细胞后,
还会与核膜发生强烈的粘附。
! A0 f% a6 q* b' P% D412 细菌粘素
0 T5 x" c) z: n" b/ e2 R6 @许多种细菌的表面都具有可粘附于上皮细胞的纤毛, 它们
是类似于凝集素的蛋白。这些纤毛可以被用来产生粘附作用,
7 B) c4 e7 U4 S2 ^0 I! E6 W* b但也可能导致免疫反应的发生。
413 粘膜表面的氨基酸链段
某些氨基酸链段含有细胞或粘膜表面蛋白的补充部分, 如
7 [& R# {* H) Y7 h4 t将其与粘附性微粉颗粒连接, 则可特异性地与细胞表面糖蛋白
结合,起到靶向作用。
. c' b% f) m7 b! y+ N$ H0 E414 抗体
2 H& |- l1 e/ ]$ @  a抗体具有高度的特异性, 可被用作粘附性微粉颗粒的靶向
性配体。虽然已有许多靶向性吸收促进剂被用于试验研究, 但
还未见到与鼻粘膜细胞相关的报道。
& ?; l7 t" `. ]' S  b5 鼻粘膜给药途径的影响因素
当药物在鼻腔中被吸收时, 首先要通过粘液层, 那些小的
和不带电荷的分子较易通过,而大的、带电荷的分子则相反。在
/ d: S5 |2 t  \6 o  p$ J通过粘液层后, 药物需要进一步透过粘膜上皮的细胞膜, 其机
- s, p. s+ `: K6 _  V* p理包括被动扩散、经细胞间隙通过和囊泡的吞饮作用。在此过
, T+ Q' S, ^. t) l0 y2 n& D程中, 药物的分子量、制剂和粘膜处的p H 值及其分子的p Ka
8 z6 W! y* z) i# |' Q8 P值成为影响药物吸收的主要因素。
511 药物的分子量
Fisher AN 等[18 ]在一项试验中对分子量分别为190 、194 、
5 200、70 000 的4 种水溶性药物与其吸收百分率之间的关系
& X& \4 N8 ~: h2 @3 ?进行了研究。结果显示, 分子量的对数与吸收百分率的对数呈
/ v5 f" d5 k/ t% J, |线性负相关( r = —01996) 。而M1D1Donovan 等[19 ]的研究发
现,当分子量高于1 000 时,吸收百分率大幅度下降,已不存在
8 n: b. I! O! T& r$ d线性关系。由此表明, 水溶性药物以非特异性扩散的方式透过
! s+ f( U/ w0 S- w3 I, {9 t粘膜,透过量与粘膜上皮细胞间的水分子通道大小有关。
) J) E- H* M; s" L, |© 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.
  }+ F% w3 T; e2 Y4 m% u0 J7 h( F·708 · China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 中国药房2005 年第16 卷第9 期
512 pH值、pKa 值和脂/ 水分配系数
: S' h) P( R  N9 j1 E, n6 g5 Q' G对于脂溶性药物, 早在1981 年S1Hirai 等[20 ] 就依据其试
5 f, J; V' w6 x, A5 j) I验提出了p H 分配系数理论。该理论认为, 药物在粘膜上被吸
收时的p H 条件影响了药物的解离状态, 从而决定了其脂/ 水
7 i" H; G3 i4 O% S) y' d分配系数以及吸收百分率。但以后的研究中, 又发现了许多与
该理论不相符合的情况, 如C1Huang 等[21 ] 在试验中发现, 尽
管巴比妥等药物的吸收百分率与其脂/ 水分配系数具有相关
# g5 G. b: o8 p  g5 \/ Q  S, C性, 但当脂/ 水分配系数相差50 倍时, 吸收百分率却只相差4
倍。此外,有试验显示,p H 值会对鼻粘膜上皮细胞的结构产生
一定的影响,进而影响药物的吸收。由此表明,在药物经鼻粘膜
7 ]& Y1 L( A  W1 |$ P3 p6 r吸收的过程中,p H 值、药物的解离状态和粘膜上皮细胞的结构
呈现出复杂的交互影响。
& |2 `( `% M6 A! I, D2 }5 Z1 [8 K6 鼻粘膜粘附性吸入粉雾剂在应用上的局限性
" j) q5 Z% c* [' w* _; u在NAP 的研究中, 虽然生物粘附材料和吸收促进剂的使
用使得药物的生物利用度大幅度提高, 但该制剂在使用中给粘
膜带来的刺激及造成的损伤却是一个不容忽视的问题。在呼吸
5 O! B. }- j  ?' X( S过程中, 鼻粘膜上皮细胞是阻止环境中有害物质进入机体的屏
- s9 W/ Q, l  y. @  H障, 任何制剂的使用都不应该损害这一正常的生理功能。针对
该问题, M1I1Ugwoke 等[22 , 23 ] 分别对载带阿波吗啡用于治疗
* P0 v5 @5 T+ d$ i$ f2 N帕金森综合征,需长期用药) 的卡波姆971p 和羧甲基纤维素粉
; r* G& s* O( m+ P5 J# a& [! S. l雾剂进行了毒理学试验。试验结果表明, 卡波姆971p 、羧甲基
8 ^" C9 h- g8 [6 B$ l- O纤维素和阿波吗啡在对CBF (Ciliary beat f requency , 纤毛拍
打频率) 的影响方面, 均与其浓度及作用时间的长短有关, 如
& L* T& B0 y. h5 M/ n7 {011 %和015 %W/ V 的阿波吗啡引发了可逆性的纤毛活动抑
- N6 r9 t: w4 m1 B, T1 x制; 而110 %W/ V 的阿波吗啡则导致了不可逆性的纤毛僵
直。卡波姆971p 在011 % 和0125 %W/ V 时,引起了部分可逆
* d5 I: U/ y! H4 M) Z8 y性的纤毛活动抑制; 而卡波姆971p 无论载带Apomorp hine 与
否,均引起了鼻粘膜的严重炎症(用药2wk 后) ,且随用药时间
延长,炎症持续加重。虽然载带Apomorp hine 的羧甲基纤维素
0 ~$ [, t. D1 o. B0 ?- ^0 {微粉引发的炎症较轻微(用药4wk 后) , 但研究者建议羧甲基
纤维素及其制剂只适合短期使用, 而卡波姆971p 则不能用于
$ Q5 D7 [& ^. ?鼻腔给药。
7 展望
2 Q& g1 A/ h, v  Q1 L) u" H& s目前,人们对NAP 的研究已广泛开展。对该制剂所载带的
药物研究主要集中在蛋白质、核酸、疫苗等生物大分子方面,也
) i: e) c0 |4 s; x2 h8 V有越来越多的生物粘附材料和吸收促进剂被开发、利用, 并在
2 z( Y2 m2 U" ]- Q, A  N  y药物释放特征和生物利用度测定等方面进行了大量试验。同
时,传统和新的方法均被应用于粉雾剂的制备,如喷雾干燥法、
3 h$ ^9 L# B: g2 J$ k* ~) v7 Y超临界流体沉淀法等。在生物材料粘附性能的评价方面, 也出
. _& E- ]5 q$ V6 `现了诸如震荡流变学方法和电磁力传感器法等新方法。虽然该
* X' g" ^8 J5 u4 M8 j3 C剂型的研究在诸多方面取得了进展, 但如何保持生物大分子活
性和制剂的稳定性以及制剂的毒理学等方面还需做深入的研
/ ~9 \- A4 [9 L$ g  S究。此外,针对鼻粘膜的靶向给药技术的研究才刚开展,上市的
; S: k# h& l- ~- F' r" u2 T4 Y制剂亦较少[2 , 14 ]。笔者相信, 随着新材料和制剂制备及评价技
术的不断发展,该剂型必将获得良好的发展前景。
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中国药房2005 年第16 卷第9 期China Pharmacy 2005 Vol . 16 No . 9 ·709 ·
1 G! Q2 H3 L; I1 {) _4 p% [* 药师。研究方向: 临床药学及临床药理。电话: 0755 -
83366388 - 2297 。E - mail :aquajie @1631com
7 x' N- D& [6 ]: S4 ^, t卡维地洛心血管保护作用机制的研究进展
田洁* ,宋少刚(深圳市第二人民医院药剂科,深圳市518035)
! c- _1 x, l2 G4 x# f中图分类号R972 +14 文献标识码A 文章编号1001- 0408 (2005) 09- 0709- 03
卡维地洛(Carvedilol , CAR) 是一种具有多种附加作用的
0 Y8 g% @$ n, w; _第3 代β受体阻滞药, 可非选择性地阻滞β受体及选择性地阻
. l) C; P( O) c7 j! g* o; p0 ~' N; K滞α1 受体, 有弱的膜稳定作用, 无内在拟交感活性, 在较高浓
度下具有钙拮抗作用。CAR 的独特之处在于具有抗氧化作用,
! b6 q& t9 y# e* T且其抗氧化作用较维生素E(VE) 强10 倍, 其代谢产物
SB211475 和SB209995 的抗氧化作用较VE 强1 000 倍。CAR
能够直接清除氧自由基, 并抑制细胞膜脂质过氧化, 保护完整
  Q3 ?. S# D% r# ]$ g8 E/ O细胞免受氧自由基诱导的细胞凋亡,也能抑制VE 的消耗,从而
保护内源性抗氧化系统。1995 年,CAR 在美国被批准用于治疗
原发性高血压。2001 年, 瑞士罗氏公司生产的卡维地洛(商品
& f6 r& o5 t) T( Y( Q8 q名:达利全) 在中国上市。
近年来,人们提出了慢性心力衰竭(CHF) 的神经体液发病
机制。交感神经的长期激活是导致CHF 发生心功能恶化的主
要原因。β受体阻滞药可调节和阻滞过度激活的神经内分泌反
应,显著改善CHF 患者的心功能及存活率。β受体阻滞药与利
4 D1 V* T' g8 a) `. D5 t尿药、血管紧张素转换酶抑制药(ACEI) 是治疗CHF 的基础药
3 m% g8 j7 |8 z7 N7 Q9 J" D物。目前,在多个试验小组进行了CAR 治疗CHF 的临床实验,
) ^6 P* t$ |6 S: z+ Y0 Q即在常规治疗基础上加用CAR 和安慰剂, 结果表明, CAR 对
轻、中、重度CHF 具有显著的治疗效果和良好的安全性, 在常
规治疗上合用CAR 能明显改善CHF 患者的血液动力学,降低
其住院率、总死亡率、猝死率以及需心脏移植的比例, 对缺血
及非缺血性病因引发的心力衰竭均能改善远期预后, 长期给药
  ^: J. R/ Y6 |9 R$ I: i6 P较短期治疗效果好。故CAR 被美国FDA 批准为治疗心力衰竭
+ L6 J2 @( ]' Z' B+ M% r的首选β受体阻滞药。国内、外学者对CAR 在高血压、CHF 和
& a0 K- k* W; o* r# H- M9 Y冠心病治疗中的相关作用机制进行了大量研究, 本文略作综
4 J  d9 r: |9 c# p! z$ J述。
1 抗心肌重构作用
1 w: A- _* O+ I4 i- [* [5 mCHF 是冠心病、高血压、风湿性心瓣膜病、扩展型心脏病
等发展的终末阶段。心脏负荷过重可使心脏扩大、心肌肥厚,心
脏功能获得代偿, 但扩大的心脏是心力衰竭恶化的原因, 即心
脏重构的两面性[1 ]。因此, 延缓或逆转心脏重构是预防心功能
5 d) _: A* I' F8 x( @# g衰竭的核心环节。人心肌组织中的β2 受体数目约占β受体总数
的20 %～35 % ,并介导环磷酸腺苷(cAMP) 生成的正性变力效
应和促心肌细胞肥厚作用。发生心力衰竭时,β1 受体数目减少,
β2 受体数目所占的比例相对增加。此时使用ACEI 能减缓重构
过程, 但不能进行有效的逆转; CAR 较美托洛尔等其它β受体
8 J/ l* t# c% P  t- _% m" I- H* T7 Q2 H阻滞药能更好地逆转心肌重构, 改善心脏功能, 并表现出剂量
2 u$ S1 ~. `. X- ^依赖性。
张海涛等[2 ]观察了不同浓度的CAR 对自发性高血压大鼠
/ v$ D: `3 c6 w% v和Wistar 大鼠心肌成纤维细胞(CFs) 合成胶原的影响,结果显
示,CAR 浓度依赖性地抑制CFs 胶原合成,进而逆转左心室肥
3 r, \; J( m/ W3 o厚;同时,在高血压状态下,CFs 对CAR 的敏感性更强。试验者
2 [" E& a, N: h, S+ e* X同时证明了, CAR 抑制CFs 胶原合成可能部分得益于其阻滞
$ m/ C% _. f6 Qβ受体,而对α受体无阻滞作用。Grimm [3 ]等通过心脏的在体与
3 K  E. Q! W! I1 O: D4 ?, F1 l离体实验证实, CAR 对培养的慢性压力负荷性左心室成纤维
细胞有抗增生作用, 并且可减少纤粘连蛋白、Ⅰ型和Ⅲ型胶原
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