现代药物制剂技术应用于中药新药研究初探

mjb96 · 发表于 2007-2-27 15:21:49

1.现代药物制剂技术概述
1847年德国药师莫尔的第一本药剂学教科书《药剂工艺学》的问世，宣告药剂学已作为一门独立的学科。药剂学成为研究药物剂型的配制理论、生产技术、质量控制与合理应用的综合性技术科学。20世纪50年代后，由于科学的发展，特别是合成化学、微生物学、实验药理学、生物化学、物理化学和化学动力学的发展和渗入，使药剂学进入了用化学和物理化学基础来设计、生产和评价剂型，并用客观体外科学指标评定质量的时代，称为物理药剂学(physical Pharmaceutics)时代。20世纪60-70年代，药品质量的评定从体外论证扩展到体内，把药剂学推进到生物药剂学(biopharmaceutics)的新时代。20世纪80年代，由于合成和半合成化学药物的大量出现和应用，结果发现不少药物有毒副作用，以及致敏性、致突变性和致癌性等，药剂学又向临床质量评定方向前进而进入临床药学时代(clinical pharmacy)。临床药学的主要任务就是阐明药物在疾病治疗中的作用与相互作用及指导合理用药。20世纪90年代以来，由于分子药理学、生物药物分析、细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现，药物剂型和制剂研究已进入给药系统(drug delivery system，DDS)时代，药物制剂设计和生产，体外的溶出与释放与体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化和影响都要用数据和图象来阐述，还要结合患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来反映剂型的结构与有效性，逐渐解决剂型与病变细胞亲和性的问题。
2.现代药物制剂技术研究开发现状
2.1常规药物剂型及制剂
在临床用药中，片剂、注射剂、胶囊剂、软膏剂等剂型仍然占主导地位，这些剂型是制剂的基本形式，不仅各种速效和长效的药物制剂需要采用这些形式给药，即使目前迅速发展的药物传输系统，最终仍然需要合用这些剂型，它们的科技含量已迅速增加。以片剂而论，不仅在片形、色泽、大小等外观指标上更趋于完美，如薄膜衣片、微型片以及心形片、环形片等各种异形片更容易为患者接受和使用，而且在内在质量上，如溶出度、含量均匀度和生物利用度，也有了明确的标准并不断提高。此外，各种新片剂也陆续出现，如多层片、包心片、分散片、咀嚼片，可溶性片和口溶片等。同样，胶囊剂的进步也十分显著，胶囊壳的质量有了很大的提高，对胶囊剂内容物流动性和均匀性的设计趋于规范化，肠溶胶囊，直肠胶囊和阴道胶囊等品种增加。
2.2药物传输系统
药物传输系统是现代科学技术进步的结晶，在临床治疗中正在发挥重要作用。口服缓释及控释系统、靶向给药系统和透皮给药系统是发展的主流。
2.2.1口服缓释和控制系统
近年来，由于制剂技术的进步，许多对口服缓释及控释制剂药物的选择限制已被打破。①首次作用强的药物中有不少被研制成缓释及控制制剂，如普奈洛尔、美多洛尔、普罗帕酮等。②一些半衰期很短或很长的药物也被制备成缓释或控释制剂。③传统观点不主张将抗生素药制备成缓释制剂，此类药物的缓释易导致细菌耐药性。目前国内外均有研制头孢类抗生素缓释制剂专利或报道，头孢氨卡缓释胶囊已上市。④一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。为减少癌症患者的痛苦，吗啡、可待因等麻醉药物将被制成缓释的单方或复方品种。
2.2.1.1口服定速释放给药系统
一般认为，口服药物基本符合零级释放动力学规律。制剂释放速率与体内药物的吸收速度有一定相关。目前已上市和正在研究的大多数缓、控制制剂属于此类，膜控释、骨架控释是较常用的技术。离子交换树脂及包衣技术和渗透泵技术也有应用，但均为个别公司的专利。比较方便实现工业化生产的新技术还有:多层缓释片或包心缓释片、小片或微片胶囊；一次挤出离心制丸工艺，微丸片、熔融包衣、药物高分子混熔挤出工艺等。
2.2.1.2口服定位释放给药系统
在口腔或胃肠道适当部位长时间停留，并释放一定量药物，以达增强局部治疗作用或增加特殊吸收部位对药物的吸收。口腔制剂可能是定位释药的一种优良剂型。利用一些相对密度小于以及具有高粘性的材料，也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。此类制剂可能受人体生理因素影响较大，在国外尚无产品问世。定位在结肠释药是近年来研究较多的内容。结肠释药对结肠疾病的治疗以及增加药物在全肠道的吸收、提高生物利用度具有重要意义。常用的技术有:利用结肠高pH生理环境溶解适宜聚合物包衣材料，或利用结肠特殊酶或正常菌落分解特异性聚合物如α-淀粉、果胶钙等。
2.2.1.3口服定时给药系统
定时释放又称为脉冲释放，即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。例如针对心绞痛或哮喘常在凌晨发作特点，研究在晚间服药而凌晨释放的硝酸酯或茶碱制剂。调节聚合物性填料的溶蚀速度可以在预定时间释药，释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。
2.2.2靶向给药系统的研究
靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，对各种TDDS的靶向机制、制备方法、特性、体内分布和代谢规律等都有了较为清楚的认识，有的已进入临床研究阶段，如纳米粒制剂；有的已投入生产，如脂质体、淀粉微球等。我国于20世纪80年代开始TDDS的研究，在脂质体的制备、稳定性、药效等方面有深入研究，而且在世界上首创了中草药脂质体并投产上市，在药物-糖蛋白受体结合物、药物-抗体结合物、白蛋白微球、白蛋白纳米粒、明胶微球、聚氰基丙烯酸酯纳米粒、聚乳酸纳米粒、乙基纤维素微球等方面也做了大量深入的研究工作。但是TDDS研究成果在生产和临床上的应用还存在不少问题、以及体内代谢动力学、TDDS的质量评价项目和标准、体内生理作用等问题，只有研究解决了这些问题，TDDS才有可能成为常用剂型。
研究将药物通过与单克隆抗体交联，或对药物进行不影响疗效的化学结构修饰等方法制成具有靶向作用的前体药物是目前靶向给药系统重要研究思路。如将药物与氮甲基四氢吡啶交联后，其容易透过血脑屏障能达到脑靶向分布目的；将药物与“核输入顺序”的小肽交联可以使药物顺利穿过核膜孔，达到细胞核内靶向分布效果；将药物与磷酸、新脂性长链脂及醇及亲水性糖缩合而成的磷酸三酯类化合物是一种新型的药物载体，它可携带药物如核苷穿透亲脂性的生物膜进入细胞。
2.2.3透皮给药系统
在吸收促进方法研究方面，运用离子导入法，可有效地促进一些药物，特别是离子型药物及多肤类大分子的透皮吸收，且不引起皮肤的生理生化改变。另一个较有前途的促进药物渗透皮肤的物理方法是超声波导入法，超声波导入法可透过皮肤以下5cm，而离子导入法达到深度不超过1cm；离子导入通常必须通电20-30min，而超声波导入法只要10min。
透皮促进剂的研究也取得了进展。DCMS是得到FDA批准的一种新型亚砜类透皮促进剂，低浓度即有促渗作用。月桂氮卓酮(氮酮，Azone)国内已大量生产，是迄今较好的和安全的促渗剂。目前尚有系列Azone类似物正在开发之中。植物挥发油用作促渗剂的研究越来越多，氨基酸酯类化合物，据认为是一类比Azone更强的促渗剂，且毒性和刺激性小，复合促渗剂的研究目前在美国是研究热点。
新的透皮给药载体的研究也在进行，较为有效的有纳米粒囊、脂质体，有研究表明，用脂质体作载体时，在一定压力下可顺利穿过孔径是自身1/5甚至1/10的小孔，自身完整性不受影响。
2.3药用新辅料、新设备和新工艺、新技术
药剂辅料在制剂中有着重要的作用。近年来，新的辅料不断涌现。例如:聚乙醇系列，聚羧乙烯系列、聚乙烯吡咯烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列、聚氧乙烯烷酸酯系列、聚丙烯酸树脂系列；聚丙交酯系列等高分子聚合物辅料；黄原胶、环糊精、爱生兰、蒲鲁兰等生物合成多糖类辅料；淀粉甘醇酸钠、预胶淀粉、纤维素系列等半合成辅料；海藻酸、红藻胶、卡拉胶等植物提取辅料，以及甲壳素、甲壳糖等动物提取辅料等。这些新辅料的出现，有力地推动了制药工业的发展。
为获得对药品的质量的更大保障，制剂设备已向密闭生产、高效、多功能、连续化和自动化方向发展，固体制剂生产中的流化床一步制粒设备和工艺在60-70年代即已得到推广应用，在70-80年代又开发了移动缸式和固定缸式高速混合制粒机；同时又开发了混合、制粒、制丸、干燥、包衣为一体的高效流化制粒设备，满足了制作缓释颗粒或微丸和包衣的需要。在注射剂生产设备方面，新一代的生产设备与空气洁净技术装备相结合，如入墙层流式注射剂灌装生产线，粉针剂灌封机，与无菌室组合整体净体层流装置等。其它先进生产设备还有包衣机、高效干燥制粒机、连续在线混合机、多功能混合机等。
新辅料和新设备带来了新工艺和新技术，如采用挤出－－滚圆机可集混合，挤压过筛，切割滚圆和干燥于一体，一步制得微丸。又如固体分散技术、微型包囊与微型成球技术、骨架型制剂成型技术、脉冲式和自调式释药技术、脂质制备技术、环糊精包合技术等都在提高制剂质量或制备新型制剂方面取得成功。另外，电脑技术也正影响着从剂型、制剂机械到制剂工厂，使它们朝着智能化的方向发展；核穿孔技术为控释制剂、透皮给药系统和自调式给药系统的研究提供了极好的膜穿孔法；γ-摄影技术可弥补药物制剂的体内动力学研究不能直观反映制剂在体内的动态的缺点，超声波技术、激光技术、离子交换技术也被广泛应用药剂制备。
3.现代药物制剂技术应用于中药新药研究存在的问题及解决办法初探
3.1现代药物制剂技术的理论基础
药物制剂是由活性成分的原料和辅料所组成，20世纪50年代初Higuichi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。稳定性是保证药物制剂安全有效的重要方面，用化学动力学的方法可以测定药物的降解速度，预测药物的有效期和了解影响反应速度的因素，从而利用有效措施以防止或减缓药物的降解速度，制出稳定的制剂。化学动力学研究的具体内容包括:浓度、温度、溶剂、光等对反应速度的影响，反应速度理论，反应机制以及催化作用等方面。
3.2 中药制剂的特点
中药复方（方剂）制剂是祖国传统医学中的重要组成部分，是临床用药的主要形式和手段。中药治病的基础是中药的组分，即组成中药复方各个化学单体的有机组合群体。由于各个化学单体的化学性质各不相同，以及各个化学单体在制剂内的相互影响，用化学动力学的方法很难测定药物的降解速度，预测药物的有效期和了解影响反应速度的因素，从而利用有效措施以防止或减缓药物的降解速度，制出稳定的制剂。
3.3 现代药物制剂技术应用于中药新药研究存在的问题及解决办法探讨
目前常用于研究中药制剂体内药物动力学的方法主要有:以某一成分作代表研究体内药物动力学:它适于化学成分比较明确的制剂，如六味地黄汤，牛黄解毒丸和川芎丹参煎剂等，但在两个问题上存在疑问和争论:该成分是否成为有效成分或唯一有效成分?能否代表其它成分的体内过程?一般来讲，每一种成分的体内过程是不同的，因此对于有多种有效成分的制剂，该法有明显的局限性。生物效应法:包括药理效应法和药物累积法。药理效应法和药物累积法基本上已被广泛认同，但两种方法各有不足:前者对于有效成分不明或缺乏适当测定方法的制剂是行之有效的，但选用的药效指标最好能反映原方的主要临床功效；后者适用于毒理与药理效应为同一组分产生的制剂，它只能在某种程度上反映毒性成分药物动力学过程。而且由于药量大于临床剂量，有可能导致药物动力学参数的改变。
现代药物制剂技术应用于中药新药研究，应主要取决于中药复方的体内外物质基础和药效学基础研究。
4.现代药物制剂技术应用于中药新药研究前景展望
中药透皮制剂的组方及现代方法对中药在体内或体外透皮吸收进行较系统的研究成绩显著。研究表明，部分中药的有效成分能够透皮吸收，尤其在透皮促进剂作用下效果更好。
经皮给药系统（Transdermaltherapeuticsystem，TTS）是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。TTS系统具有超越一般给药方法的独特优点，可以不经过肝脏的“首过效应”，没有胃肠道消化液的破坏，提供了可预定的、较长的作用时间，降低了药物毒性和副作用，维持稳定、持久的血药浓度，进而提高疗效，减少给药次数，使给药更为方便。TTS系统以其独特的优点成为第三代药物制剂开发研究的重点之一，发展非常迅速。硝酸甘油贴片自20世纪80年代问世以来，一直是世界上最畅销的50种药物之一[1]。国内也相继研制出了东莨菪碱贴片、可乐定贴片以及尼群地平贴片等，有的已获准上市，有的正进入新药审批阶段，还有许多药物的透皮制剂正处于研究和开发之中。到目前为止，中药的透皮制剂还仅限于局部作用，尚无疗效确切、发挥全身作用的中药透皮制剂上市。但令人可喜的是，许多药学工作者正在进行中药透皮制剂的基础和临床实验研究。
在众多的研究当中不难发现，解决贴剂透皮吸收速率和缓解贴剂的刺激性问题已成为TTS制剂研究的关键。目前研究最多的是氮酮(Azone)，它对亲水性和疏水性药物都能显著增加其透皮速率，作用比DMF、DMA、DMSO等强得多，且无毒性，使用安全[2]。人们对丙二醇（PG）、油酸（OA）和亚油酸等促渗剂的研究也比较多[3，4]，研究显示，PG、PVP、油酸对左炔诺孕酮饱和乙醇溶液有明显的促渗效果；PG、油酸、Azone均能增加甲氧氯普胺(Metoclopramide)的穿透作用。近年来人们还发现了一些新的透皮吸收促进剂，如N,N－二甲氨基异丙酸十二烷酯和N,N－二甲氨基乙酸十二烷等。有些透皮吸收促进剂单独使用效果不佳，故经常联合使用，一般由一种亲水性分子和一种亲油性分子共同组成，亦称为二组分系统。常见的二组分系统是氮酮－丙二醇系统和油酸－氮酮系统。同时，有人发现，某些中药也具有与Azone相似的促进作用。
4.1 Azone对中药的促渗作用
4.1.1葛根素
王锦等采用离体仔猪皮以简单小室装置和紫外检测法，研究了不同浓度的Azone对葛根素透皮吸收作用的影响。实验结果表明，经皮吸收12h，含0、1％、2％、3％Azone的2％葛根素擦剂的透皮吸收率分别为11.5％、24.59％、44.68％、56.92％。经F检验和Q检验表明，含Azone各个组之间以及不含Azone的对照组之间，其透皮吸收率差异有非常显著性(P<0.01)[5]。
4.1.2川芎贴膏
川芎贴膏是由川芎、丹参、冰片等药物组成，以Azone为透皮促渗剂的缓释长效制剂。龙向志采用离体鼠皮以自制的单室扩散装置和紫外检测法，研究了川芎贴膏的透皮吸收及其影响因素。结果表明，加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在实验开始后1h为不加促渗剂川芎贴膏的2.03倍，2h时为2.01倍；而加二甲基亚砜的对照贴膏透皮吸收量在实验开始后1h时为无促渗剂川芎贴膏的1.50倍，2h时为1.37倍；加Azone的川芎贴膏透皮吸收量在24h时为无促渗剂川芎贴膏的2.47倍，为对照川芎贴膏的2.27倍[6]。
4.2中药促进剂的应用
4.2.1薄荷脑、薄荷醇、薄荷油
据报道，薄荷脑对扑热息痛、甲硝唑有明显促渗作用[7]。实验证明[8]，薄荷脑具有显著促进扑热息痛透皮吸收的作用，并在扫描电镜下观察到，薄荷脑实验组的胎儿皮肤皱折增多，角质层局部断裂脱屑，翻卷呈破棉絮状，表皮细胞间隙加宽，毛囊口扩展，毛干因毛小皮剥脱而变细。提示薄荷脑促进扑热息痛透皮吸收的机制与改变表皮结构密切相关；薄荷醇对水杨酸、抗生素、5－氟尿嘧啶、曲安缩松、双氯灭痛等有促渗作用[9]；薄荷油对达克罗宁有透皮吸收促进作用[10]。
4.2.2龙脑（bornelborn，又名冰片）
朱健平等[11]以改良的Frang双室渗透装置进行药物体外渗透试验，以家兔在体试验和人体皮肤苍白试验进行药物活体透皮的试验证明，在整体兔试验中，龙脑能使水杨酸经皮吸收增加；在志愿者前臂内侧试验中，龙脑能提高醋酸曲安奈松的生物利用度。另外，在离体蛇蜕皮吸收试验中，龙脑能增加甲硝唑、氟尿嘧啶的透皮吸收，存在剂量效应关系。提示龙脑是一种有效的透皮吸收促进剂。
4.2.3川芎提取物
难波恒雄等[12]在进行生药浴液的研究时发现，川芎醚提取物中藁本内酯、Senkyunolide、蛇床内酯、丁烯基呋内酯、新蛇床内酯均具有皮肤渗透作用，且川芎醚提取物、挥发油成分、甲醇提取物以及0.4％的藁本内酯均能明显促进安息酸的透皮吸收（P<0.01），且这种作用与温度有关，在40℃时效果最佳，但对水溶性物质如甘露醇的促渗作用不明显。川芎水提取物对安息酸的透皮吸收几乎没有促进作用，提示川芎中的促渗成分主要为挥发油。
4.2.4小豆蔻提取物
柏宏幸等[13]用ddy系雄小鼠的腹部皮肤和Franz扩散池，并以《日本药局方》中的亲水软膏作为基底液，研究了小豆蔻提取物对脱氢皮醇的透皮影响。结果表明，小豆蔻丙酮提取物能促进脱氢皮醇的吸收，且经硅胶柱层析法分离后进行上述试验，证明松油醇及乙酸松油醇为其活性成分。
4.2.5 C2－中药促进剂
郝葆华等[14]用肉桂醇提取物与另一芳香提取物按4.00∶1.85的比例混合成C2－中药促进剂。使用时稀释浓度为6％，采用ICR小鼠腹部皮肤以及简易透皮吸收样品池，考察C2－中药促进剂对扑热息痛透皮吸收的影响，并分别以3％Azone和未加促渗剂的扑热息痛液作对照。试验证明，C2－中药促进剂有良好的促渗作用，且比Azone起效快，在2h时即有明显差别，Azone则有10h的滞后期；而10h后，两组的透过量与扑热息痛组比较，分别提高2.6倍，有显著性差异（P<0.01）。两种促渗剂之间无明显差异（P<0.05）。
4.3二元或多元促进剂
4.3.1桉油（EucalyptusOil简EO）＋PG
李娟等[15]采用双室渗透扩散装置和紫外分光光度法，通过大鼠皮肤进行了贴剂的体外释放与渗透试验。结果表明，EO、松节油、薄荷素油及PG的复合物均能有效地促进马来酸噻吗洛尔的渗透，并首次发现2％EO与PG（1∶1）混合物为最佳吸收促进剂，其作用比文献报道的3％Azone与PG（1∶3）混合物强。
4.3.2 Azone＋PG
刘强等[16]对3种青藤碱贴片的透皮吸收进行了研究。结果表明，在以PVA膜为基质的青藤碱贴片中加入氮酮及丙二醇（6％∶10％）可显著提高青藤碱的透皮吸收速率。
孙考祥等[17]采用离体小鼠鼠皮以单室扩散装置和HPLC检测法，通过3％Azone＋5％丙二醇、3％Azone、5％丙二醇和5％二甲基亚砜对丹参贴膏中丹参素和原儿茶醛透皮吸收影响的研究表明,这4种透皮吸收剂均可不同程度地促进丹参贴膏的透皮吸收作用。其中，以3％Azone＋5％丙二醇组成的二元透皮促进剂作用最显著，24h累积透过量为不含透皮促进剂贴膏的3.37倍(丹参素)和5.29倍(原儿茶醛)。
虞金宝等[18]采用离体小白鼠鼠皮以Valia－chien扩散池和HPLC检测法，研究丙二醇和Azone对蟾酥的透皮吸收影响，并对其主要成分脂蟾毒配基（RBG）进行了HPLC定量检测。结果表明，丙二醇能明显增强脂蟾毒配基的透皮吸收，Azone能明显缩短其透皮时滞。50％丙二醇＋1％Azone促透体系可使脂蟾毒配基的透皮吸收率和累积透过率分别提高9倍和7倍，且刺激性小。提示该组合为RBG外用剂型的良好促进剂。
4.3.3PG＋油酸＋Azone
高玉升等[19]采用离体蛇皮以Franz小室和HPLC检测法，研究了Azone等透皮吸收促进剂对中药洋金花中东莨菪碱透皮吸收的促进作用。结果表明，各种透皮吸收促进剂（Azone、丙二醇、油酸、二甲基亚砜）对蛇离体皮肤上的东莨菪碱透过率都有明显的促进作用；多元促进剂较单一促进剂好，以15％丙二醇＋5％油酸＋1.5％Azone为最佳，其24h累计透过量为9.8mg；而单独用5％油酸的透过量为3.7mg，1.5％Azone的透过量为4.8mg。
4.3.4薄荷醇＋Azone
崔燎等[20]用体外透皮试验考察了在95％乙醇和95％乙醇与PG、水按4∶3∶3比例配合的溶剂体系中，薄荷醇对氯霉素经皮吸收的影响。结果表明，在两种溶剂中，薄荷醇均能显著促进氯霉素的经皮吸收（P<0.05），其作用与Azone相似，且在给药36h后，其作用似比Azone更强；而1％薄荷醇与1％Azone合用时，比两者单独应用更强。提示两者合用具有协同作用。
4.3.5卡必醇＋油酸
马树人等[21]通过基础液（60％乙醇、30％丙二醇、30％水），首次在国内应用卡必醇作为透皮吸收促进剂，进行丹参酮对裸鼠皮的透皮渗透研究，筛选出了一组以卡必醇和油酸为主的较理想的复合透皮吸收促进剂。结果显示，在他们的试验中以卡必醇＋油酸（5.5％∶5％）组成的复合透皮促进剂为最佳处方，该处方中丹参酮的渗透速率P=7.2087kg/(cm2•h)；渗透系数Kr=17.67×10－4cm/h；增透倍数Er=3.5877。据有关资料显示，乙醇、PG、卡必醇和油酸均起促渗作用[22]。其中，油酸能插入到细胞间的脂质中，使脂质分子层产生扭转效应，形成微孔，从而增加药物通过角质层的渗透性；卡必醇则可增加药物在角质层内的溶解度[23]，起到协同作用。但过多的加入，反而会使渗透速率下降。
4.3.6 Azone＋PG＋薄荷油＋辅助促进剂
马晓微等[24]为探讨不同的软膏基质对阿昔洛韦（ACV）透皮性能的影响，设计了4种不同基质的处方，以测定ACV的释放速率与透皮速率，并与商品ACV软膏进行比较。实验证明，4种软膏基质ACV的释放速率与透皮速率均大于商品ACV软膏，在乳膏基质（处方：硬脂酸18g，凡士林32g，丙三醇15g，三乙醇胺1.8g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅰ号凝胶基质（处方：卡巴浦3g，三乙醇胺3g，乙醇20g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、PEG基质（处方：PEG4004.5g，PEG400012g，Azone5g，PG5g，薄荷油0.5g）、Ⅱ号凝胶基质（处方同Ⅰ号凝胶基质，另加辅助促进剂2g）中分别加入ACV3g，其透皮速率分别是商品乳膏的2.47、4.98、12.79、17.85倍。提示由卡巴浦、PG、薄荷油、Azone及辅助促进剂组成的基质为较好的ACV促进剂。
由此可知：（1）在中药提取物中，具有促渗作用的主要是芳香性中药的脂溶性成分，脂溶性较强的药物促渗作用较强，而水溶性药物的促渗作用较弱。（2）部分促进剂按一定比例合用可以达到单一促进剂无法达到的效果，但并非合用都比单用好，用体外透皮试验比较薄荷醇和Azone单独使用与合用时对水杨酸的透皮的影响[25]，结果表明，合用和单用没有显著性差异，当合用浓度较高时其促渗作用降低。（3）关于贴剂对皮肤的刺激性方面的报道很少，有人[26]曾选用丙烯酸酯为骨架材料，再加上背衬层、压敏胶层和覆盖层制备了尼莫地平贴剂，并通过人体皮肤刺激性试验和体外经皮渗透试验对几组以不同浓度的油酸（OA）和Azone为渗透促进剂的处方进行了筛选，结果表明，含5％Azone的尼莫地平贴剂对皮肤有轻度刺激性。如何解决这一问题，目前仍没有有相关报道。
当前，尚有许多疗效较好的药物未能发现合适的促渗剂，新的中药经皮给药制剂及其促渗剂还有待于医药工作者进一步去研究、开发。

mlmlyc · 发表于 2008-2-20 21:42:25

中药透皮制剂

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