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发表于 2007-11-1 19:28:23
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第三章 药物的效应动力学& g4 e q( \: A4 n. F* q
一、药物的基本作用
6 q4 i4 A# J; H(一)、药物作用与药理效应( drug action ) ( pharmacological effect )- g& G6 q) B: l
' h2 l8 z, q' G$ K+ f( K2 d
药理效应; L1 L' R& H" Y' B
1、定义:机体器官原有功能水平的改变,功能提高称为兴奋(excitation)、亢进(augmentation),
' _/ A" k4 Z/ X" u% b# g% y' e Q) |功能降低称为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)。过度兴奋转人衰竭(failure),是另外一种性; j6 I) O, A" \ Y# w$ E
质的抑制。2 |( `& w; a( O1 r8 p
多数药物是通过化学反应而产生药理效应的,故药物作用的特异性取决于化学反应的专一性,而后者9 s. @( d5 T: K, R" C
又取决于药物的化学结构。这就是构效关系(Structure-activity relationship),也是药物作用特异
% z1 Z( C7 a4 B1 h. m性的物质基础。, K; F* V; N1 i% H' W* P9 c1 t
? 凝血药 加强凝血过程, b3 D' f4 T2 v |" h
减弱抗凝系统# J0 a7 D' @6 z1 ~. n
? 利尿剂 抑制肾小管H2O、Na+重吸收
' D* I/ J: R9 j9 `% G" v ? 强心甙
) K, j& W# [; {) _% }2、化学结构与药理效应
3 F8 O7 H; A' g+ ]0 z 构效关系 (structure-activity relationship) ( u6 H$ u* @ d3 ?, r
3、药物作用
/ b& y# G' F6 C) _/ J ① 选择性3 @0 W$ u) ^5 S' l
② 特异性
: K! O! R/ A$ E. I- _. o 阿托品抗M受体作用 选择性不高,副作用多
' s9 L( [" |3 _1 R$ P; f3 ~1 r7 {药物作用与药理效应的区别:
1 O( ^+ [4 e$ M s' r2 V0 n* H- Q' @
9 I5 ~( v; A' v, m 5 \8 b" A& h' T6 n+ |0 Y
我国目前通用的多种版本药理学教材均没有对药物作用和药理效应这两个概念作出严格区别。普遍的解释" l# ^3 {0 X" Z( P9 o
是:药物作用(drugaction)是指药物对机体的初始作用,或引起效应的初始反应,如药物与细胞上特定靶
D, k) t! R' A部位结合时引起的反应;而药物效应(drugeffect)是药物作用的结果,是机体反应的表现。一般认为两者
; c8 t0 x) O& V& h( D意义相近,习惯上通用。事实上细究起来,尽管两者都是表现为机体原有功能的增强(兴奋)或减弱(抑制)
i) A2 ]! n- m/ _4 I,从以下四个方面来看还是有较大差别,使用时不能完全等同。
, v( D$ x. H6 t, a) S$ e1.两者反映的是药物对机体作用的不同水平或层次:
5 g( \0 F# e9 d 药物作用可认为是药物对机体在分子或细胞水平产生的直接反应。如药物与细胞上靶部位如受体的结
E6 \+ [0 \+ G0 A0 G合引起细胞直接的功能变化,或与血液中游离的酶结合导致其活性改变等。药物效应是用药后可观察到的
" A5 [* ~/ j+ \" N2 I1 Z: q/ _* d9 O机体组织、器官乃至整体水平功能的变化,是药物作用经整合后的一种或多种表现。两者的表现层次是各
& Y+ a0 N. m$ t% N( A有侧重的。% K$ Q S O4 `
2.药物作用的特异性与药理效应选择性的不一致:
* Y c) Q( n" U6 l! q# N 通常用药物作用的特异性(分子水平)与药理效应的选择性(组织器官水平)来表达这两个概念的特点。9 _7 h( X4 n7 r5 q# j9 u8 B
这是大家熟知的例子:阿托品的药物作用特异性高,仅阻断M受体,可药理效应选择性很低。这是因为影. p# O7 \4 R1 f/ H+ {
响药物作用的因素与影响药理效应的因素是不完全相同的。药物作用的特异性主要与药物的理化性质尤其! H/ ]; t5 ]* v/ p% Z9 H; O
是化学结构有关,该结构与相应的靶部位处结构上有“锁一匙”吻合关系;而药物效应的选择性除了与药" j, a: v: k5 h2 a$ s# E1 d
物在体内的分布等过程有关外,主要与靶部位在体内存在的部位及功能有关。M受体广泛存在于机体内多
" H9 t4 h# V7 X种组织器官的细胞膜上,阿托品的体内分布也广,故一旦用药可引起多种效应。
- \0 F9 [4 _) U5 d' B; W* ~4 o 3.药物作用与药理效应结果的不完全一致:药物作用可能直接表现为药理效应,也可能该作用再通- P$ U) H# V1 e/ G. X( P( {
过影响机体的其他部位而间接引起药理效应。由于药理效应可能是药物的间接作用所致,故药物作用与药/ G* c- v& L$ P3 S
理效应的结果可能不一致甚至相反。如阿片类的药物作用为激动中间神经元上的阿片受体(兴奋),兴奋细) _6 E6 V( k' I6 w1 Q
胞后释放抑制性递质,因而药理效应为感觉神经细胞功能抑制后产生的镇痛(抑制)。强心苷类药物作用为) F. h- c0 K& h
抑制心肌细胞膜上Na·—K—ATP酶活性(抑制),但药理效应表现为增强衰弱心脏的功能(兴奋)。9 P2 Y8 S7 {$ c
# R) r( r5 x7 J( F' r0 K
0 t# U" g/ I4 a/ h3 H2 |, u
4.量效反应的不一致:5 Y+ i8 b$ e0 f+ z1 u1 r! F
药物一旦与靶目标接触,无论多小的剂量均会引起靶目标的反应,产生药物作用,但药理效应必须在
; l, y& q% [7 ]" `1 U3 C2 \6 @达到阈剂量后才会产生。且不同的药理效应指标有不同的阈剂量,故不能认为未产生药理效应时也无药物3 B. _: C2 C6 v" K- g5 O( E
作用产生。; f z$ z* \1 K
(二)药物作用类型
* b) ~1 |7 y9 d1.药物作用范围:局部作用和全身作用 _$ K7 Q' ]7 E3 p7 `( p
2.药物作用方式:直接作用和间接作用( r) _" Z/ u/ j+ i
3.药物作用的选择性:产生选择性的基础:①药物分布不均匀②药物与组织亲和力不同③组织结构有差异
0 J& o8 }" S' G+ Q2 e2 c④细胞代谢有差异
$ N% T! K" l* m: w. R& T# j: w(三)治疗效果(Therapeutic effect) % v" ]( c4 I6 e/ b: t7 ?5 J x
1、 定义:药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过程,使患病的机体恢复正常。
$ S! t: k2 n3 w/ r8 E治疗效果,也称疗效(therapeutic effect),是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或 M* N+ x p- f& }. i# s
病理过程,使患病的机体恢复正常。治疗效果可分为:" [8 q1 m; T5 O/ K
(-)对因治疗(etiological treatment) 用药目的在于消除原发致病因子,彻底治愈疾病,称为对因
/ X8 W. B( }, U治疗,或称治本,如抗生素消除体内致病菌。8 a) [2 S) G$ e8 G- x
(二)对症治疗(symptomatic teatment) 用药目的在于改善症状,称为对症治疗,或称治标。对症治
' [' o$ n% Q# j! A: F' ~, r1 [1 ~疗未能根除病因,但在诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克
7 T p- Y) H* P$ H; _" c. D) Q. f、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时,严重的症状作为二级病因,可使疾病进一步恶化,如高热引起惊厥此( q* [ i1 ]5 _
时对症治疗可能比对因治疗更为迫切。
4 b/ s* ]5 G V0 z% V3 h(三)补充治疗(supplementary therapy)也称替代治疗(repIacement therapy) 用药的目的在于补
* }3 k6 d: I* U N2 x" \5 ~充营养物质或内源性活性物质(如激素)的不足。可部分地起到对因治疗的作用,但应注意解决引起该物
# ~# `6 |) n1 X4 ^, T质缺乏的病因。1 w C5 E- l( f9 N# s, c
) z4 x3 {' \2 ~+ X3 z# F
. \7 L. j r$ Q2 i: o7 a% ?二、不良反应(Adverse reaction) , c, K2 y e0 n* r
1、 定义:凡与用药目的无关,并为病人带来不适或痛苦的反应。7 ^( m# t8 z% I9 V
2、 分类:
2 E, ?# g, v) T! B) h① 副作用(side reaction)
& \$ T' _- t' X: c. i. Q. [ 选择性低,治疗剂量,固有作用,可预料,随用药目的而改变例如阿托品用于解除胃肠痉挛时,其引7 @: s; l- m+ c) `# |/ n9 Q
起口干、心悸、便秘等副反应。副反应是在治疗剂量下发生的,是药物本身固有的作用,多较轻微并可以0 @$ ]- p8 v2 p$ }3 a2 d5 i
预料到,所以可避免或减轻。- D3 B% S+ B1 e5 I" J" B* U
②毒性反应(toxic reaction)
( P7 u1 N4 X9 v. z 用量大,可预知,应避免新药的开发研制/ T, }; J, e1 s0 |- f2 m3 m' F
急性毒性 CVS、CNS、R
6 V& [" H" v6 K6 ] 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌7 x! }& q+ v. o, q9 m' S# U& T; g; E
特殊毒性 三致:致癌、致畸、致突变
& W4 ?4 F" S9 p% h( ]' R企图增加剂量或延长疗程以达到治疗目的是有限度的,过量用药是十分危险的。
% u5 Y$ [( j2 o& C; h ③后遗效应(residual effect)4 l8 A( U9 n, F& X) N
血浓阈浓度以下,残存药理效应
+ A& t q# x- m g6 }0 d& g 短期;长期
. e! d1 U+ d% C G3 y( z1 a K9 |例如服用巴比妥类催眠药后,次晨出现的乏力、困倦现象;长期应用肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功3 g* O3 h1 L# F2 \2 y: v& d9 ^
能低下,数月内难以恢复。
1 F, y: p6 H6 B3 n& [+ [# G! z④继发反应(secondary reaction)
`* z y/ N0 |# Y8 S治疗作用所引起的不良后果. \$ h; v- N3 ?% k) a* n
●广谱抗生素抗感染→伪膜性肠炎。
, r6 y9 \5 \2 Q3 @4 V. I% L⑤ 三致作用3 O) V5 v$ |: f
l 致畸胎 (Teratogenesis)
2 ^0 S- U d3 nl 致癌 (Carcinogenesis) 5 @$ H8 O9 B1 d8 I3 H( k
l 致突变 (Mutagenesis)- a8 X. R" m- l
% W6 o' `. I- G2 Z
⑥停药反应(withdrawal reaction)( h* z* c8 ?. N1 ?& x
突停,原有疾病(症状)加剧
/ s) t9 G- `! W例如长期服用可乐定降血压,停药次日血压将激烈回升。% q! F4 X1 `% d ?/ Y
⑦变态反应(allergic reaction)
9 C0 g7 }: ^; q2 a/ d+ g 特点:免疫反应 半抗原 j( v( `' T5 }3 v& S: v8 a
与剂量无关) |# i, l8 R' t6 e, f. a6 G- ~
与药物原有效应无关
# e& v6 n# j' A& h/ B" b 药理性拮抗药无效
; T o$ ~5 q2 V5 ^7 ^ 致敏物:药物 代谢产物 杂质 y U* Z! |) ]. G, V
非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合为抗原后,经过接触10天左右的敏感化过程而发生的反应,也称过9 i' U4 T$ s8 \$ K0 T! N
敏反应(hypersensitive reaction)。常见于过敏体质病人。临床表现各药不同,各人也不同。反应性! B1 f" q% n& K0 Z
质与药物原有效应无关,用药理性拮抗药解救无效。反应的严重程度差异很大,与剂量也无关,从轻微的% V" z) t+ [% L) Z
皮疹、发热至造血系统抑制,肝肾功能损害、休克等。可能只有一种症状,也可能多种症状同时出现。停
$ T" b% n' p3 \7 U6 \3 H, ^1 {, a药后反应逐渐消失,再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身,也可能是其代谢物,亦可能是药剂中的
+ O7 R% m5 d! Q( q- ^杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验,但仍有少数假阳性或假阴性反应。可见这是一类非常复杂的药物反8 `4 l& _, H% F- h3 \( }6 o
应。% [0 S( W8 J- g8 y* o
⑧特异质反应; I9 e- ^/ Y; h, ?- C
非免疫反应 高敏体质
" z( y5 j/ B2 q' g* \ 特点:与剂量有关
/ i9 h, q8 ?/ w: x 症状与药物固有作用有关
& K# W- ] t+ q' v: u; u% R 药理性拮抗药有效) {! L! {' v0 R9 U) c
少数特异体质病人对某些药物反应特别敏感,反应性质也可能与常人不同,但与药物固有药理作用基本一: |2 L8 l1 K6 ^6 f, E: m
致,反应严重程度与剂量成比例,药理性拮抗药救治可能有效。这种反应不是免疫反应,故不需预先敏化
1 J; p! u+ P! r' x4 O过程。现在知道这是一类先天遗传异常所致的反应,例如对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由
9 w i- J$ A( A于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。
; v8 P9 @0 e) j5 {0 b
# Y' ?2 t/ D1 E; l4 \" {* p⑨.药物依赖性(drug dependence)
1 x* s% T* p, C+ F( {0 F! I- D●身体依赖性
8 Y9 l+ L+ S7 X) \# c2 D7 m0 N●精神依赖性, |& E: ?8 C0 W! Q5 T, c% w
社会群体极大地增强了人类适应环境的能力,每个人都从中获得极大的好处。然而随着市场经济的发展,
# r- h; q- y4 j8 j6 Z5 a现代人生活改善、生活节奏明显变快、在社会群体内人与人之间激烈的竞争都不可避免地影响人们的生命: P' o/ W$ `( k) N( N
活动,心理功能受到的影响尤为明显,不少人出现心理性疾病症状如焦虑、抑郁、疑虑和懊丧等。这些症: ^4 N9 G/ I8 c
状可以通过自我心理调节来解决,然而,心理承受力和心理素质较低的人不得不利用有精神药理效应的药
# |2 `8 i& u& F1 N0 U3 j物来自我陶醉,以消除焦虑和瞌睡感,提高精神,从中获得解脱。本章所提的药物不但包括有治疗用途的2 i% I- X# u' f$ C% s1 d) o
药物,还涉及那些能改变精神功能、有药理活性的物质。能引起依赖性、危害人体健康和社会安定、为社3 z, V- |9 n9 l5 X0 I6 \- s
会所不容的物质,被泛称为毒品。药物的非治疗应用引起滥用和依赖性,已成为人类健康和社会道德的新! a) U0 O; ?" A1 Q$ p" a% k9 M8 m/ O
问题。9 Q! d: [. g) ?; f) f
药物依赖性(drugdependence)为因药物滥用而引起精神状态改变和躯体症状,使成瘾者有强迫性连续用药
N: x4 M! b% t' d% I行为以感受药物滥用引起的精神效应,避免停药引起的不适感。药物依赖性可分成生理依赖性* ^2 B1 V: ~" {3 `
(physiologicaldependence)和精神依赖(psychicdependence)。生理依赖性又称为身体依赖性1 j0 z5 B$ H+ e# r* v% K/ e
(physicaldependence),指突然停用药物出现的戒断症状(abstinence syndrome,withdrawalsyndrome)
& L7 y& @6 _+ K! a/ Y* Q$ i。如吗啡戒断可引起兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻,甚至虚脱、意识丧失等和吗啡
4 {$ b, D, ~, ^4 F& W& U+ i药理作用相反的表现。治疗量吗啡能使戒断症状立即消失。精神依赖性又称为心理依赖性,指依赖者的强& G i- v0 L; P
迫性觅药行为(compulsivedrug-seekingbehavior)。强烈追求用药欲驱使精神依赖者不顾一切和不择手段) A" a0 g: W7 W9 F; F, ^
去寻求毒品,以满足欣快感,避免出现戒断症状,但长期用药可威胁自己的健康。耐受性(tolerance)原
" J9 K7 b; m8 ^/ ~, U ]指药物在多次使用后的作用减弱,需加大药量才能维持药效。对成瘾性药的耐受性与生理依赖性密切相关8 e. |& N4 p0 E- b2 x& ]. |
。如果是因为药物消除加快的结果被称为代谢耐受性(metabolic tolerance)。行为耐受性
! C/ k* C2 C3 P! C' H(behavioraltolerance)多为药效学改变引起,以代偿机体对药物作用,与效应有关的受体、酶或细胞膜6 i4 Q9 R0 q' C# G
对药物反应性改变有关[1)。药物依赖性、戒断症状以及强迫性觅药行为以阿片类药最为典型。阿片类药! {6 J9 J3 @# ^: @) v0 C5 R% @
、可卡因及苯丙胺等毒品滥用已引起严重的社会问题,在各国都是违法的。某些作用于中枢神经系统的药 F+ R! Q4 K; V' V( |
物以及人们日常接触的某些物质,长期应用也有依赖性问题,如烟草、酒和含咖啡因饮料等,应用虽不违
, }) K. j( r6 q& d. K法,依赖性表现也较轻,但对健康和社会的影响不可低估。以非治疗疾病为应用目的,长期使用的有依赖) s4 }/ ^7 l: E8 L' z/ s [' ^
性药物根据其药理作用分类如下。l阿片类药(opioids) 包括天然阿片、阿片有效成分及人工合成晶。2
# P! C' {3 s1 S/ Z.镇静催眠药(sedative-hypnotics) 包括乙醇、巴比妥类和苯二氮草类药。3.兴奋药(stimulants)
8 L7 Y" Q' f, ?/ P% _. z包括烟草、咖啡因、可卡因和苯丙胺。4.致幻药(hallucinogens) 包括大麻(cannabis)、麦角酸二乙胺
2 P/ ]- P' [6 v* p( ]! _! P(1ysergicaciddiethylamide,LSD)等。5.吸入性有机溶剂(inhalants) 近20年来,神经生物学研究取: W" v" r |9 S1 w
得很大进展,有助于解释药物滥用的神经机制。药物依赖性不但与递质的动力学过程和与受体的相互作用3 }0 n7 x% u( ?
改变有关,还与受体后信息转导途径有密切关系。多种被滥用药物作用于G—蛋白偶联受体,引起细胞内 g% r7 ^/ e1 v
环磷腺苷(cAMP) |
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